Cientistas revertem Alzheimer em ratos e restauram memória

• Durante mais de um século, a doença de Alzheimer foi amplamente considerada como permanente e intratável uma vez iniciada. Como resultado, a maioria das pesquisas concentrou-se na prevenção da doença ou no retardamento da sua progressão, em vez de tentar revertê-la.
• Ao estudar vários modelos de camundongos com Alzheimer junto com o tecido cerebral de Alzheimer humano, os pesquisadores identificaram um problema biológico crítico no centro da doença. Eles descobriram que a incapacidade do cérebro de manter níveis saudáveis ​​de uma molécula vital de energia celular chamada NAD+ desempenha um papel importante na condução do Alzheimer.
• Em modelos animais, a manutenção dos níveis normais de NAD+ no cérebro evitou o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Ainda mais impressionante, restaurar o equilíbrio do NAD+ depois que a doença já estava avançada permitiu ao cérebro reparar os danos e restaurar totalmente a função cognitiva.
• Estes resultados sugerem que os tratamentos destinados a restaurar o equilíbrio energético do cérebro poderiam potencialmente levar a terapia da doença de Alzheimer para além da desaceleração do declínio e para uma recuperação significativa.
• As descobertas também abrem a porta para futuras pesquisas, incluindo a exploração de estratégias complementares e ensaios clínicos cuidadosamente concebidos para determinar se estes resultados podem ser traduzidos para os pacientes.

Uma visão de longa data sobre a doença de Alzheimer está sendo questionada

Por mais de 100 anos, a doença de Alzheimer (DA) tem sido amplamente vista como uma condição que não pode ser desfeita. Devido a esta crença, a maioria dos esforços científicos centraram-se na prevenção da doença ou no retardamento da sua progressão, em vez de tentarem restaurar a função cerebral perdida. Mesmo depois de décadas de investigação e de milhares de milhões de dólares em investimento, nenhum ensaio clínico para a doença de Alzheimer foi concebido com o objectivo de reverter a doença e recuperar capacidades cognitivas.

Essa suposição de longa data está agora sendo contestada por pesquisadores de hospitais universitários, da Case Western Reserve University e do Louis Stokes Cleveland VA Medical Center. O seu trabalho pretendeu responder a uma questão ousada: será que os cérebros já danificados pela doença de Alzheimer avançada podem recuperar?

Novo estudo visa falha de energia cerebral

A pesquisa foi liderada por Kalyani Chaubey, PhD, do Laboratório Pieper e publicada em 22 de dezembro em Medicina de relatórios celulares. Ao examinar o tecido cerebral humano com Alzheimer e vários modelos pré-clínicos de camundongos, a equipe identificou uma falha biológica importante no centro da doença. Eles descobriram que a incapacidade do cérebro de manter níveis normais de uma molécula crítica de energia celular chamada NAD+ desempenha um papel importante na condução do Alzheimer. É importante ressaltar que a manutenção do equilíbrio adequado de NAD+ demonstrou não apenas prevenir a doença, mas também revertê-la em modelos experimentais.

Os níveis de NAD+ diminuem naturalmente em todo o corpo, incluindo o cérebro, à medida que as pessoas envelhecem. Quando o NAD+ cai muito, as células perdem a capacidade de realizar processos essenciais necessários para o funcionamento normal e a sobrevivência. Os investigadores descobriram que este declínio é muito mais grave nos cérebros das pessoas com Alzheimer. O mesmo padrão foi observado em modelos da doença em ratos.

Como o Alzheimer foi modelado em laboratório

Embora a doença de Alzheimer ocorra apenas em humanos, os cientistas a estudam usando camundongos especialmente projetados que carregam mutações genéticas conhecidas por causarem a doença nas pessoas. Neste estudo, os pesquisadores usaram dois desses modelos. Um grupo de ratos carregava múltiplas mutações humanas que afetavam o processamento da amiloide, enquanto o outro carregava uma mutação humana na proteína tau.

Anormalidades amilóides e tau estão entre as características mais precoces e significativas da doença de Alzheimer. Em ambos os modelos de camundongos, essas mutações levaram a danos cerebrais generalizados que refletem de perto a doença humana. Isto incluiu a quebra da barreira hematoencefálica, danos nas fibras nervosas, inflamação crónica, redução da formação de novos neurónios no hipocampo, enfraquecimento da comunicação entre as células cerebrais e extensos danos oxidativos. Os ratos também desenvolveram graves problemas cognitivos e de memória semelhantes aos observados em pessoas com Alzheimer.

Testando se os danos do Alzheimer podem ser revertidos

Depois de confirmar que os níveis de NAD+ caíram drasticamente nos cérebros de Alzheimer humanos e de camundongos, a equipe explorou duas possibilidades. Eles testaram se a manutenção do equilíbrio NAD+ antes do aparecimento dos sintomas poderia prevenir a doença de Alzheimer e se a restauração desse equilíbrio após a doença já ter progredido poderia revertê-la.

Esta abordagem baseou-se no trabalho anterior do grupo publicado no Proceeding of the National Academy of Sciences USA, que mostrou que a restauração do equilíbrio NAD+ levou à recuperação estrutural e funcional após lesão cerebral traumática grave e duradoura. No presente estudo, os pesquisadores usaram um composto farmacológico bem caracterizado chamado P7C3-A20, desenvolvido no laboratório Pieper, para restaurar o equilíbrio NAD+.

Recuperação cognitiva completa observada em doenças avançadas

Os resultados foram impressionantes. Preservar o equilíbrio do NAD+ protegeu os ratos do desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas ainda mais surpreendente foi o que aconteceu quando o tratamento começou depois de a doença já estar avançada. Nesses casos, restaurar o equilíbrio do NAD+ permitiu ao cérebro reparar os principais danos patológicos causados ​​pelas mutações genéticas.

Ambos os modelos de ratos mostraram recuperação completa da função cognitiva. Esta recuperação também se refletiu em exames de sangue, que mostraram níveis normalizados de tau 217 fosforilada, um biomarcador clínico recentemente aprovado e usado para diagnosticar a doença de Alzheimer em pessoas. Estas descobertas forneceram fortes evidências de reversão da doença e destacaram um potencial biomarcador para futuros testes em humanos.

Pesquisadores expressam otimismo cauteloso

“Ficamos muito entusiasmados e encorajados com nossos resultados”, disse Andrew A. Pieper, MD, PhD, autor sênior do estudo e diretor do Brain Health Medicines Center, Harrington Discovery Institute no UH. “A restauração do equilíbrio energético do cérebro alcançou a recuperação patológica e funcional em ambas as linhagens de camundongos com Alzheimer avançado. Ver esse efeito em dois modelos animais muito diferentes, cada um impulsionado por causas genéticas diferentes, fortalece a ideia de que restaurar o equilíbrio NAD+ do cérebro pode ajudar os pacientes a se recuperarem do Alzheimer.”

Dr. Pieper também ocupa a Cátedra Morley-Mather em Neuropsiquiatria na UH e no CWRU Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA, Professora Universitária em Psiquiatria Translacional. Ele atua como psiquiatra e investigador no Centro Clínico e Educacional de Pesquisa Geriátrica Louis Stokes VA (GRECC).

Uma mudança na forma como o Alzheimer é visto

As descobertas sugerem uma mudança fundamental na forma como a doença de Alzheimer poderá ser abordada no futuro. “A principal conclusão é uma mensagem de esperança – os efeitos da doença de Alzheimer podem não ser inevitavelmente permanentes”, disse o Dr. Pieper. “O cérebro danificado pode, sob algumas condições, reparar-se e recuperar a função”.

Dr. Chaubey acrescentou: “Através do nosso estudo, demonstramos uma maneira baseada em medicamentos para conseguir isso em modelos animais, e também identificamos proteínas candidatas no cérebro humano com DA que podem estar relacionadas à capacidade de reverter a DA”.

Por que esta abordagem difere dos suplementos

Dr. Pieper alertou contra confundir esta estratégia com precursores NAD+ de venda livre. Ele observou que tais suplementos demonstraram em estudos com animais que aumentam o NAD+ para níveis perigosamente elevados que promovem o cancro. O método utilizado nesta investigação baseia-se, em vez disso, no P7C3-A20, um agente farmacológico que ajuda as células a manter o equilíbrio saudável do NAD+ durante o stress extremo, sem aumentar os níveis para além do seu intervalo normal.

“Isso é importante quando se considera o atendimento ao paciente, e os médicos devem considerar a possibilidade de que estratégias terapêuticas destinadas a restaurar o equilíbrio energético do cérebro possam oferecer um caminho para a recuperação da doença”, disse o Dr. Pieper.

Próximos passos em direção aos testes em humanos

A pesquisa também abre portas para estudos adicionais e eventuais testes em pessoas. A tecnologia está sendo comercializada atualmente pela Glengary Brain Health, uma empresa sediada em Cleveland e co-fundada pelo Dr. Pieper.

“Esta nova abordagem terapêutica para a recuperação precisa ser transferida para ensaios clínicos humanos cuidadosamente concebidos para determinar se a eficácia observada em modelos animais se traduz em pacientes humanos”, explicou o Dr. Pieper. “Os próximos passos adicionais para a pesquisa laboratorial incluem identificar quais aspectos do equilíbrio energético do cérebro são mais importantes para a recuperação, identificar e avaliar abordagens complementares para a reversão do Alzheimer e investigar se esta abordagem de recuperação também é eficaz em outras formas de doença neurodegenerativa crônica relacionada à idade”.