Cientistas podem ter descoberto como reverter a perda de memória em cérebros envelhecidos

Em dois estudos complementares, Timothy Jarome, professor associado da Escola de Ciências Animais da Faculdade de Agricultura e Ciências da Vida, e seus alunos de pós-graduação usaram ferramentas avançadas de edição genética para direcionar essas alterações moleculares e melhorar o desempenho da memória em ratos mais velhos. Os ratos são comumente usados ​​como modelos para compreender como a memória diminui com a idade.

“A perda de memória afeta mais de um terço das pessoas com mais de 70 anos e é um importante fator de risco para a doença de Alzheimer”, disse Jarome, que também atua na Escola de Neurociências. “Este trabalho mostra que o declínio da memória está ligado a alterações moleculares específicas que podem ser direcionadas e estudadas. Se conseguirmos compreender o que o está a causar a nível molecular, poderemos começar a compreender o que corre mal na demência e, eventualmente, utilizar esse conhecimento para orientar novas abordagens ao tratamento”.

Ajustando as vias de memória no hipocampo e na amígdala

No primeiro estudo, publicado em Neurociência e liderados por Jarome e pela estudante de doutorado Yeeun Bae, os pesquisadores investigaram um processo molecular chamado poliubiquitinação K63. Esse processo atua como um sistema de marcação que orienta as proteínas dentro das células cerebrais sobre como se comportar. Quando funciona corretamente, ajuda os neurônios a se comunicarem de maneira eficaz e a formar memórias.

Os pesquisadores descobriram que o envelhecimento altera esse processo em duas importantes regiões do cérebro. No hipocampo, responsável pela formação e recuperação de memórias, os níveis de poliubiquitinação K63 aumentam com a idade. Usando um sistema de edição genética chamado CRISPR-dCas13, a equipe reduziu esses níveis e observou melhora na memória em ratos mais velhos.

Em contraste, na amígdala – uma região crucial para a memória emocional – a poliubiquitinação K63 diminui com a idade. Quando os pesquisadores reduziram ainda mais essa atividade, o desempenho da memória também melhorou.

“Juntas, essas descobertas revelam as importantes funções da poliubiquitinação K63 no processo de envelhecimento do cérebro”, explicou Jarome. “Em ambas as regiões, o ajuste deste processo molecular ajudou a melhorar a memória”.

Reativando um gene adormecido para melhorar a memória

O segundo estudo, publicado no Boletim de Pesquisa do Cérebro e liderado por Jarome e pela estudante de doutorado Shannon Kincaid, focado no IGF2, um gene de fator de crescimento conhecido por apoiar a formação de memória. À medida que o cérebro envelhece, a atividade do IGF2 diminui à medida que o gene fica quimicamente silenciado no hipocampo.

“O IGF2 é um dos poucos genes do nosso DNA que está impresso, o que significa que é expresso a partir de apenas uma cópia parental”, disse Jarome. “Quando aquela única cópia começa a desaparecer com o tempo, você perde seu benefício.”

A equipe descobriu que esse silenciamento ocorre através da metilação do DNA, um processo natural que adiciona marcas químicas ao DNA, desligando o gene. Usando o sistema de edição genética CRISPR-dCas9, eles removeram essas tags e reativaram com sucesso o IGF2. Ratos mais velhos mostraram melhora significativa na memória quando o gene foi reativado.

“Basicamente, reativamos o gene”, disse Jarome. “Quando fizemos isso, os animais mais velhos tiveram um desempenho muito melhor. Os animais de meia-idade que ainda não tinham problemas de memória não foram afetados, o que nos diz que o tempo é importante. É preciso intervir quando as coisas começam a dar errado.”

Múltiplos sistemas moleculares influenciam o envelhecimento cerebral

Juntos, esses estudos revelam que a perda de memória durante o envelhecimento não resulta de uma única causa. Em vez disso, envolve vários sistemas moleculares que mudam ao longo do tempo.

“Tendemos a olhar para uma molécula de cada vez, mas a realidade é que muitas coisas acontecem ao mesmo tempo”, disse Jarome. “Se quisermos entender por que a memória diminui com a idade ou por que desenvolvemos a doença de Alzheimer, temos que olhar para o quadro mais amplo”.

Pesquisa colaborativa liderada por cientistas graduados

Ambos os projetos foram conduzidos por pesquisadores graduados no laboratório de Jarome e realizados com colaboradores da Rosalind Franklin University, da Indiana University e da Penn State. Yeeun Bae liderou o estudo de poliubiquitinação K63, enquanto Shannon Kincaid liderou o projeto IGF2.

“Esses projetos representam o tipo de pesquisa colaborativa liderada por pós-graduação que define nosso trabalho”, disse Jarome. “Nossos alunos estão profundamente envolvidos na concepção de experimentos, na análise de dados e na ajuda a moldar as questões científicas que buscamos.”

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Federação Americana para Pesquisa do Envelhecimento.

“Todo mundo sofre algum declínio de memória à medida que envelhece”, acrescentou Jarome. “Mas quando se torna anormal, o risco de doença de Alzheimer aumenta. O que estamos a aprender é que algumas dessas mudanças que acontecem a nível molecular podem ser corrigidas – e isso dá-nos um caminho para potenciais tratamentos.”