Cientistas finalmente descobrem por que as estatinas causam dores musculares

Uma nova pesquisa da Universidade de Columbia sugere uma possível explicação para por que isso acontece em alguns indivíduos. O estudo indica que certas estatinas podem ligar-se a uma proteína dentro das células musculares, provocando uma fuga de iões de cálcio que perturba a função muscular normal.

“É improvável que esta explicação se aplique a todas as pessoas que experimentam efeitos secundários musculares com estatinas, mas mesmo que explique um pequeno subconjunto, são muitas pessoas que poderíamos ajudar se conseguirmos resolver o problema”, diz Andrew Marks, presidente do Departamento de Fisiologia e Biofísica Celular do Colégio de Médicos e Cirurgiões de Vagelos.

As estatinas são amplamente utilizadas nos Estados Unidos. Aproximadamente 40 milhões de adultos os tomam para controlar os níveis de colesterol e cerca de 10% desenvolvem efeitos colaterais relacionados aos músculos.

“Tive pacientes que receberam prescrição de estatinas e eles se recusaram a tomá-las por causa dos efeitos colaterais. É a razão mais comum pela qual os pacientes abandonam as estatinas e é um problema muito real que precisa de uma solução”, diz Marks.

Um enigma de longa data em torno da dor muscular das estatinas

Os cientistas têm tentado compreender os problemas musculares relacionados com as estatinas desde que os medicamentos foram disponibilizados pela primeira vez no final da década de 1980. As estatinas funcionam ligando-se a uma enzima envolvida na produção de colesterol, mas também podem ligar-se a outros alvos não intencionais no corpo.

Pesquisas anteriores sugeriram que podem ocorrer efeitos colaterais musculares quando as estatinas interagem com uma proteína específica no tecido muscular. Até agora, os detalhes dessa interação não eram claros.

Usando microscopia crioeletrônica, um poderoso método de imagem que permite aos pesquisadores ver estruturas até átomos individuais, a equipe de Columbia conseguiu observar diretamente como uma estatina interage com as células musculares.

Vazamentos de cálcio dentro das células musculares

As imagens mostraram que uma estatina comumente prescrita, a sinvastatina, se liga a dois locais específicos de uma proteína muscular conhecida como receptor de rianodina. Essa ligação abre um canal na proteína, permitindo que o cálcio vaze para áreas da célula onde normalmente não flui.

Segundo Marks, esse vazamento de cálcio pode explicar dores musculares e fraquezas associadas às estatinas. O excesso de cálcio pode enfraquecer diretamente as fibras musculares ou ativar enzimas que decompõem gradualmente o tecido muscular.

Rumo a medicamentos mais seguros para o colesterol

As descobertas apontam para novas possibilidades de redução dos efeitos colaterais das estatinas. Uma abordagem seria redesenhar as estatinas para que continuassem a reduzir o colesterol, mas não se ligassem mais ao receptor de rianodina nas células musculares.

Marks está atualmente trabalhando com químicos para desenvolver estatinas que evitem essa interação indesejada.

Outra estratégia potencial concentra-se em interromper o próprio vazamento de cálcio. Os pesquisadores mostraram que, em camundongos, os vazamentos de cálcio relacionados às estatinas podem ser fechados usando um medicamento experimental criado no laboratório Marks para outros distúrbios que envolvem fluxo anormal de cálcio.

“Esses medicamentos estão atualmente sendo testados em pessoas com doenças musculares raras. Se mostrarem eficácia nesses pacientes, poderemos testá-los em miopatias induzidas por estatinas”, diz Marks.

Detalhes e divulgações do estudo

Andrew Marks também é professor de medicina Clyde e Helen Wu na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia, professor de engenharia biomédica e diretor do Centro Wu de Cardiologia Molecular.

O estudo foi publicado em 15 de dezembro em “Base estrutural para fraqueza muscular esquelética induzida por sinvastatina associada à mutação RyR1 T4709M”, no Journal of Clinical Investigation.

A lista completa de autores inclui gunnar oringer, hailkekel ddia, steven reiken, qi yuan, nan zhao (Universidade de Rochester), Linda Grochester (Universidade de Rochester), Jennifer Leigh (Universidade de Rochester), yayer chan, 1000, Luna-figueroa, Marco C. Miotto, anetta wronska, Robert T. Dirksen (Universidade de Rochester), andrew R. Marcas.

O financiamento para a pesquisa veio do NIH (R01HL145473, R01DK118240, R01HL142903, R01HL140934, R01NS114570, R01AR070194, R01AR078000, R25HL156002, R25NS076445, P01HL164319 e T32HL120826.

Marks possui ações da RyCarma Therapeutics Inc., que está desenvolvendo compostos direcionados ao receptor de rianodina e é co-inventor das patentes nos EUA nos. US8022058 e US8710045. Gunnar Weninger, Haikel Dridi, Marco Miotto e Marks também são inventores do pedido de patente intitulado “STATIN INNOVATION FOR MUSCLE-FRIENDLY CHOLESTEROL MANAGEMENT” (Relatório de Invenção (IR) #CU24350), que será depositado pela Universidade de Columbia.