Cientistas encontram uma maneira mais segura de os opioides aliviarem a dor

Suas últimas descobertas foram publicadas em 17 de dezembro em Natureza sob o título “Agonistas seletivos de liberação de GTP prolongam a eficácia analgésica opioide”. Um estudo complementar, “Caracterização da função de liberação de GTPγS de um receptor acoplado à proteína G”, apareceu no mesmo dia em Comunicações da Natureza.

“Nossa pesquisa abrangente visa compreender como os opioides funcionam para que possamos, em última análise, fornecer opções mais seguras para a dor crônica e desenvolver terapias para transtornos por uso de opioides”, disse a autora sênior Laura M. Bohn, PhD, reitora associada sênior de Pesquisa Básica e Translacional e professora de Farmacologia Molecular e Fisiologia na USF Health Morsani College of Medicine.

Como os opioides aliviam a dor e causam danos

Os estudos se concentram em um grupo de compostos experimentais para alívio da dor que atuam nos receptores opioides mu. Esses receptores são proteínas encontradas nas células nervosas que reduzem os sinais de dor quando ativados por opioides como a morfina.

No entanto, a ativação desses receptores também desencadeia efeitos colaterais graves. Drogas como a morfina podem retardar a respiração, um efeito perigoso que contribui para mortes por overdose. Dr. Bohn e sua equipe estão trabalhando para desenvolver compostos que aliviem a dor sem causar essas reações prejudiciais. A sua investigação revela formas anteriormente desconhecidas de comportamento dos receptores opiáceos quando diferentes drogas se ligam a eles.

Novos insights sobre o comportamento do receptor

Embora não se espere que a pesquisa produza um novo medicamento imediatamente, ela melhora significativamente a compreensão científica de como funcionam os receptores, disse Edward Stahl, PhD, professor assistente de Farmacologia Molecular e Fisiologia no Morsani College of Medicine e autor correspondente do estudo, que recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde.

“Nossos manuscritos descrevem uma maneira única pela qual as drogas podem controlar os receptores”, disse o Dr. Stahl. “Fundamentalmente, saber mais sobre como os receptores funcionam é o primeiro passo para entender como drogá-los e como drogá-los de forma mais segura. Se esta pesquisa for ainda mais validada, ela acrescentaria ao nosso conhecimento clássico sobre como funcionam os receptores e, mais importante, à nossa capacidade de tratar a saúde e as doenças humanas.”

Invertendo o sinal opioide

Quando os opioides se ligam a um receptor, eles desencadeiam uma sequência de eventos dentro da célula que leva ao alívio da dor e aos efeitos colaterais. O uso prolongado de drogas como morfina, oxicodona e fentanil geralmente resulta em tolerância e supressão respiratória perigosa.

Os pesquisadores descobriram que a primeira etapa desse processo de sinalização pode ser invertida. Alguns compostos parecem favorecer esta reação inversa em vez de impulsionar o processo.

“Descobrimos que o primeiro passo da reação em cadeia é reversível e que alguns medicamentos podem favorecer uma reação reversa em detrimento da reação direta”, disse o Dr. Bohn. “Estudamos dois novos produtos químicos que favorecem fortemente o ciclo reverso e, quando administrados em doses não eficazes, podem aumentar o alívio da dor induzida pela morfina e pelo fentanil, sem aumentar os efeitos de supressão respiratória”.

Estruturas promissoras, não medicamentos finais

As moléculas recentemente estudadas não são consideradas candidatas a medicamentos. Em doses mais elevadas, eles ainda suprimem a respiração e não foram submetidos a testes de toxicidade ou outros efeitos secundários relacionados com os opiáceos. Mesmo assim, eles fornecem orientações valiosas para futuros projetos de medicamentos.

“Eles fornecem a estrutura para a construção de novos medicamentos”, disse o Dr. Bohn.

Com base em avanços anteriores

O laboratório do Dr. Bohn identificou anteriormente um composto conhecido como SR-17018. Ao contrário dos opioides tradicionais, o SR-17018 não causa supressão ou tolerância respiratória. Ele ativa o mesmo receptor opioide direcionado pela morfina, oxicodona e fentanil, mas se liga de uma maneira diferente que deixa o receptor disponível para os produtos químicos naturais para alívio da dor do próprio corpo.

Embora o SR-17018 também favoreça a direção de sinalização reversa, os pesquisadores acreditam que outros recursos contribuem para seu perfil de segurança aprimorado.

“Por esta razão”, disse o Dr. Bohn, “usaremos nossas novas descobertas para melhorar o SR-17018”.

Implicações mais amplas além do alívio da dor

A pesquisa poderia influenciar o desenvolvimento de medicamentos além dos opioides. Outros receptores, incluindo o receptor 1A da serotonina, também podem ser ativados na direção inversa. De acordo com o Dr. Bohn, “este é um importante alvo de drogas em distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo depressão e psicose”.

Contexto dentro da crise dos opioides

Estas descobertas chegam no meio de uma emergência de saúde pública em curso ligada ao uso indevido de opiáceos. Os dados mostram que os opiáceos estiveram envolvidos em 68 por cento das mortes por overdose em 2024, sendo o fentanil e outros opiáceos sintéticos responsáveis ​​por 88 por cento dessas mortes.

Dr. Bohn, um especialista reconhecido internacionalmente em farmacologia molecular e neurobiologia, ingressou recentemente na USF Health. Ela é amplamente conhecida por sua pesquisa inovadora sobre receptores acoplados à proteína G (GPCRs), a maior classe de alvos de drogas no corpo humano.

Seu laboratório desempenhou um papel fundamental ao revelar como a sinalização seletiva nos receptores opioides pode reduzir a dor sem causar supressão ou tolerância respiratória. Estas descobertas aprofundam a compreensão científica da biologia dos opiáceos e aproximam os investigadores do desenvolvimento de tratamentos para a dor mais seguros e não viciantes.