Cientistas encontram ‘regulador mestre’ que pode reverter o envelhecimento do cérebro

As descobertas sugerem que uma única proteína relacionada ao sistema imunológico pode influenciar vários processos envolvidos na deterioração do cérebro ao longo do tempo.

Desligar o OTULIN interrompe o Tau tóxico

Em um estudo publicado na revista Psiquiatria Genômicaa equipe de pesquisa descobriu que a desativação do OTULIN interrompeu completamente a produção de tau e removeu a tau existente dos neurônios. Eles conseguiram isso usando uma pequena molécula especialmente projetada ou eliminando o gene responsável pela produção da OTULIN.

Os experimentos foram realizados em dois tipos de células humanas. Um grupo veio de um paciente que morreu de doença de Alzheimer esporádica de início tardio. O outro veio de uma linha comumente usada de células de neuroblastoma humano que serve como modelo padrão em pesquisas em neurociência.

Novas possibilidades para o tratamento da doença de Alzheimer

A descoberta poderá abrir novos caminhos para o tratamento da doença de Alzheimer e outras condições neurodegenerativas, de acordo com Karthikeyan Tangavelou, PhD, cientista sénior do laboratório de Kiran Bhaskar, PhD, professor do Departamento de Genética Molecular e Microbiologia da Faculdade de Medicina da UNM.

“A tau patológica é o principal fator tanto no envelhecimento cerebral quanto nas doenças neurodegenerativas”, disse Tangavelou. “Se você interromper a síntese de tau visando a OTULIN nos neurônios, poderá restaurar um cérebro saudável e prevenir o envelhecimento cerebral.”

Da limpeza celular ao controle da Tau

O gene que codifica OTULIN (um acrônimo para “OTU deubiquitinase com especificidade de ligação linear”) fornece instruções para a produção de uma proteína envolvida no controle da inflamação e na autofagia. Autofagia é o processo que as células usam para eliminar proteínas danificadas e outros resíduos.

Os pesquisadores estavam originalmente estudando OTULIN por seu papel na limpeza celular quando descobriram sua influência inesperada na produção de tau. Tangavelou descreveu a descoberta como uma “descoberta inovadora que será útil para resolver um quebra-cabeça complexo em várias doenças neurológicas e no envelhecimento do cérebro”.

Por que o Tau é importante nas doenças neurodegenerativas

Em condições normais, a tau ajuda a estabilizar os microtúbulos que dão estrutura aos neurônios. Os problemas surgem quando a tau sofre fosforilação, uma modificação química que faz com que ela forme aglomerados emaranhados dentro dos neurônios. Esses emaranhados neurofibrilares são uma característica definidora da doença de Alzheimer e de mais de 20 outras doenças neurodegenerativas, conhecidas coletivamente como tauopatias.

Como os tratamentos direcionados às placas beta amilóides mostraram benefícios clínicos limitados, os pesquisadores mudaram cada vez mais seu foco para a tau. O laboratório de Bhaskar já desenvolveu (e planeja testar em pacientes) uma vacina projetada para prevenir o acúmulo de proteínas tau tóxicas.

Neurônios sobrevivem sem Tau

O estudo também revelou outro resultado inesperado. Quando a OTULIN foi desativada e a tau desapareceu, os neurônios não mostraram sinais de danos ou estresse.

“Os neurônios podem sobreviver sem tau”, disse Tangavelou. “Eles parecem saudáveis, mesmo sem o tau.”

Explorando OTULIN em todos os tipos de células cerebrais

Tangavelou enfatizou que os neurônios são apenas um dos muitos tipos de células do cérebro. Outros incluem astrócitos, microglia, oligodendrócitos e células endoteliais.

“Descobrimos a função da OTULIN nos neurônios”, disse ele. “Não sabemos como a OTULIN funciona em outros tipos de células do cérebro. Se não houver OTULIN na microglia, isso pode causar autoinflamação. Estamos testando a OTULIN em diferentes tipos de células cerebrais para restringir a OTULIN como alvo terapêutico para várias doenças das células cerebrais.”

Um possível regulador mestre do envelhecimento cerebral

Suprimir OTULIN fez mais do que remover o tau. Os pesquisadores descobriram que também interrompeu a sinalização do RNA mensageiro (mRNA) e alterou a atividade de muitos genes.

“Acreditamos que a OTULIN é o principal regulador do envelhecimento cerebral, porque esta proteína regula o metabolismo do RNA”, disse Tangavelou. “A eliminação do gene OTULIN altera muitas dezenas de genes, principalmente na via inflamatória”.

Para realizar a pesquisa, a equipe usou edição genética CRISPR (repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente interespaçadas), indução de células-tronco pluripotentes, sequenciamento de RNA em grande escala e design computacional de drogas para criar a pequena molécula que bloqueia a produção de OTULIN.

O que isso significa para a futura pesquisa sobre envelhecimento cerebral

De acordo com Tangavelou, tanto o envelhecimento normal como as doenças neurodegenerativas envolvem um desequilíbrio entre a criação e a degradação de proteínas no cérebro.

“A OTULIN pode ser um regulador chave na criação de um desequilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas e pode causar o envelhecimento do cérebro”, disse ele.

Os pesquisadores dizem que essas descobertas abrem portas para muitas novas linhas de investigação.

“Estamos desenvolvendo um projeto para estudar o papel da OTULIN no envelhecimento cerebral. Esta é uma grande oportunidade para desenvolver muitos projetos para futuras pesquisas para reverter o envelhecimento cerebral e ter um cérebro saudável.”