Cientistas do MIT retiram o câncer de seu escudo de açúcar

No centro do trabalho está uma maneira de desfazer um “freio” embutido que os tumores podem acionar para impedir o ataque das células imunológicas. Esse freio está ligado a açúcares chamados glicanos, que ficam na superfície das células cancerígenas.

Os cientistas descobriram que o bloqueio destes glicanos com proteínas conhecidas como lectinas pode fortalecer enormemente a atividade imunológica contra as células cancerígenas. Para fazer isso de forma direcionada, eles construíram moléculas multifuncionais chamadas AbLecs, que emparelham uma lectina com um anticorpo que se concentra nos tumores.

“Criamos um novo tipo de proteína terapêutica que pode bloquear os pontos de controle imunológico baseados em glicanos e aumentar as respostas imunológicas anticâncer”, diz Jessica Stark, professora de desenvolvimento de carreira da Underwood-Prescott nos departamentos de Engenharia Biológica e Engenharia Química. “Como os glicanos são conhecidos por restringir a resposta imunológica ao câncer em vários tipos de tumores, suspeitamos que nossas moléculas poderiam oferecer opções de tratamento novas e potencialmente mais eficazes para muitos pacientes com câncer”.

Stark, que também é membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, liderou o estudo como autor principal do artigo. Carolyn Bertozzi, professora de química de Stanford e diretora do Sarafan ChEM Institute, atuou como autora sênior. As descobertas foram publicadas em Biotecnologia da Natureza.

Como o câncer usa freios imunológicos

Um dos maiores objetivos no tratamento do câncer é ensinar o sistema imunológico a detectar células tumorais e eliminá-las. Um grupo importante de medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de checkpoint atua interrompendo a interação entre duas proteínas, PD-1 e PD-L1. Ao bloquear essa ligação, estes medicamentos eliminam um travão que os tumores utilizam para impedir que as células imunitárias, como as células T, matem as células cancerígenas.

Os inibidores de checkpoint que têm como alvo a via PD-1 PD-L1 já estão aprovados para vários tipos de câncer. Para algumas pessoas, podem produzir remissão duradoura. Para muitos outros, contudo, proporcionam pouco ou nenhum benefício.

Devido a essa lacuna, os pesquisadores estão procurando outras maneiras pelas quais os tumores suprimem o sistema imunológico. Um alvo promissor envolve interações entre glicanos tumorais e receptores nas células do sistema imunológico.

Siglecs, ácido siálico e um ponto de verificação à base de açúcar

Os glicanos aparecem em quase todas as células vivas, mas as células cancerosas geralmente carregam versões não encontradas nas células saudáveis. Muitos desses glicanos específicos de tumores incluem um bloco de construção de açúcar chamado ácido siálico. Quando os ácidos siálicos se ligam aos receptores de lectina nas células do sistema imunológico, eles podem ativar uma via de amortecimento imunológico. As lectinas que reconhecem o ácido siálico são chamadas Siglecs.

“Quando Siglecs nas células imunológicas se ligam aos ácidos siálicos nas células cancerígenas, isso freia a resposta imunológica. Impede que a célula imunológica seja ativada para atacar e destruir a célula cancerosa, assim como acontece quando o PD-1 se liga ao PD-L1”, diz Stark.

Até agora, nenhum medicamento aprovado visa diretamente a interação do ácido siálico Siglec, embora muitas abordagens tenham sido exploradas. Uma ideia foi criar lectinas que se ligassem aos ácidos siálicos e bloqueiem seu contato com as células do sistema imunológico. Mas isto tem sido difícil porque as lectinas normalmente não se ligam com força suficiente para se acumularem em grande número na superfície das células cancerígenas.

AbLecs combina anticorpos e lectinas

Para resolver esse problema, Stark e sua equipe usaram anticorpos como veículos de entrega para levar mais lectinas aos tumores. A porção do anticorpo tem como alvo as células cancerígenas e, quando chega, a lectina ligada pode ligar-se ao ácido siálico. Isso impede que o ácido siálico envolva os receptores Siglec nas células do sistema imunológico, o que levanta o freio imunológico e permite que as células do sistema imunológico, incluindo macrófagos e células assassinas naturais (NK), ataquem o tumor.

“Este domínio de ligação à lectina normalmente tem uma afinidade relativamente baixa, por isso não pode ser usado sozinho como terapêutico. Mas, quando o domínio da lectina está ligado a um anticorpo de alta afinidade, é possível levá-lo à superfície da célula cancerígena, onde pode ligar-se e bloquear os ácidos siálicos”, diz Stark.

Um design Plug and Play testado em células e ratos

Para este estudo, os pesquisadores construíram um AbLec usando trastuzumab, um anticorpo que se liga ao HER2 e é aprovado para o tratamento de câncer de mama, estômago e colorretal. Para criar o AbLec, eles substituíram um braço do anticorpo por uma lectina, escolhendo Siglec-7 ou Siglec-9.

Em experiências de laboratório com células cultivadas, este AbLec mudou o comportamento das células imunitárias, levando-as a atacar e matar células cancerígenas.

A equipe também testou os AbLecs em camundongos projetados para expressar receptores Siglec humanos e receptores de anticorpos humanos. Depois que os camundongos receberam células cancerígenas que formaram metástases pulmonares, o tratamento com AbLec levou a menos metástases pulmonares do que o tratamento apenas com trastuzumabe.

Os pesquisadores também demonstraram que a abordagem é flexível. Eles poderiam trocar diferentes anticorpos direcionados ao tumor, como o rituximabe, que tem como alvo o CD20, ou o cetuximabe, que tem como alvo o EGFR. Eles também poderiam trocar a porção de lectina para atingir outros glicanos imunossupressores ou usar anticorpos direcionados a proteínas de checkpoint, como PD-1.

“Os AbLecs são realmente plug-and-play. Eles são modulares”, diz Stark. “Você pode imaginar a troca de diferentes domínios de receptores chamariz para atingir diferentes membros da família de receptores de lectina, e também pode trocar o braço de anticorpos. Isso é importante porque diferentes tipos de câncer expressam antígenos diferentes, que você pode resolver alterando o alvo do anticorpo.”

Próximas etapas e financiamento

Stark, Bertozzi e colegas lançaram uma empresa chamada Valora Therapeutics para desenvolver candidatos líderes ao AbLec. Eles pretendem iniciar ensaios clínicos nos próximos dois a três anos.

O financiamento para o trabalho veio em parte de um prêmio de carreira do Burroughs Wellcome Fund na Interface Científica, um prêmio acadêmico da Sociedade de Imunoterapia do Câncer Steven A. Rosenberg, uma bolsa de estudos da V Foundation V, o Instituto Nacional do Câncer, o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais, uma bolsa SEEDS da Merck Discovery Biologics, uma bolsa de pós-doutorado da American Cancer Society e um pós-doutorado Sarafan ChEM-H na bolsa de sementes da Interface.