Cientistas do MIT encontram uma maneira de rejuvenescer o sistema imunológico à medida que envelhecemos

Para abordar este declínio relacionado com a idade, cientistas do MIT e do Broad Institute desenvolveram um método para reprogramar temporariamente as células do fígado de uma forma que fortaleça o desempenho das células T. O objetivo é compensar a produção reduzida do timo, órgão onde as células T normalmente amadurecem.

No estudo, a equipe usou mRNA para fornecer três fatores importantes que apoiam a sobrevivência das células T. Com esta abordagem, eles conseguiram rejuvenescer o sistema imunológico dos camundongos. Os ratos mais velhos que receberam o tratamento produziram populações de células T maiores e mais variadas após a vacinação, e também mostraram respostas melhoradas à imunoterapia contra o cancro.

Os investigadores dizem que se esta estratégia puder ser adaptada aos pacientes, poderá ajudar as pessoas a permanecerem mais saudáveis ​​à medida que envelhecem.

“Se pudermos restaurar algo essencial como o sistema imunológico, esperamos poder ajudar as pessoas a permanecerem livres de doenças por um longo período de vida”, diz Feng Zhang, professor de neurociência James e Patricia Poitras no MIT, que tem nomeações conjuntas nos departamentos de Ciências do Cérebro e Cognitivas e Engenharia Biológica.

Zhang também é pesquisador do Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro do MIT, membro central do Instituto Broad do MIT e Harvard, e pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes. Ele é o autor sênior do novo estudo. O ex-pós-doutorado do MIT Mirco Friedrich é o autor principal do artigo, que foi publicado em Natureza.

O Timo e por que as células T diminuem com a idade

O timo é um pequeno órgão localizado na frente do coração e é essencial para a construção de um suprimento saudável de células T. Dentro do timo, as células T imaturas passam por um processo de checkpoint que ajuda a criar um conjunto diversificado de células T. O timo também libera citocinas e fatores de crescimento que ajudam as células T a sobreviver.

Mas a partir do início da idade adulta, o timo começa a encolher. Esse processo é chamado de involução do timo e reduz a capacidade do corpo de produzir novas células T. Por volta dos 75 anos, o timo está essencialmente não funcional.

“À medida que envelhecemos, o sistema imunitário começa a declinar. Queríamos pensar em como podemos manter este tipo de proteção imunitária durante um período de tempo mais longo e foi isso que nos levou a pensar no que podemos fazer para aumentar a imunidade”, diz Friedrich.

Esforços anteriores para rejuvenescer o sistema imunitário concentraram-se frequentemente no envio de factores de crescimento de células T através da corrente sanguínea, mas essa abordagem pode causar efeitos secundários prejudiciais. Outros pesquisadores estão investigando se as células-tronco transplantadas poderiam ajudar a regenerar o tecido funcional do timo.

Uma fábrica temporária de fígado alimentada por mRNA

A equipe do MIT escolheu uma estratégia diferente. Eles perguntaram se o corpo poderia ser levado a criar uma “fábrica” temporária que produzisse os mesmos sinais estimuladores de células T normalmente produzidos pelo timo.

“Nossa abordagem é mais sintética”, diz Zhang. “Estamos projetando o corpo para imitar a secreção do fator tímico”.

Eles selecionaram o fígado para o trabalho por vários motivos. O fígado pode produzir grandes quantidades de proteínas mesmo na velhice. Também é mais fácil entregar mRNA ao fígado do que a muitos outros órgãos. Além disso, todo o sangue circulante flui através do fígado, incluindo as células T, tornando-o um local prático para liberar sinais de suporte imunológico na corrente sanguínea.

Para construir esta fábrica, os pesquisadores escolheram três sinais imunológicos envolvidos na maturação das células T. Eles codificaram esses fatores em mRNA e empacotaram as sequências em nanopartículas lipídicas. Após a injeção na corrente sanguínea, as nanopartículas se acumulam no fígado. Os hepatócitos absorvem o mRNA e começam a produzir as proteínas por ele codificadas.

Os três fatores entregues foram DLL1, FLT-3 e IL-7. Esses sinais ajudam as células T progenitoras imaturas a se desenvolverem em células T totalmente diferenciadas.

Benefícios da vacina e da imunoterapia contra o câncer em ratos mais velhos

Experimentos em ratos mostraram vários resultados positivos. Num teste, os investigadores injetaram partículas de mRNA em ratos com 18 meses de idade, aproximadamente comparáveis ​​aos humanos na faixa dos 50 anos. Como o mRNA não dura muito no corpo, a equipe administrou doses repetidas durante quatro semanas para manter o fígado produzindo os fatores de forma consistente.

Após o tratamento, as populações de células T aumentaram substancialmente tanto em tamanho como em função.

A equipe examinou então se a abordagem melhorou as respostas à vacina. Eles vacinaram camundongos com ovalbumina, uma proteína encontrada na clara do ovo que é frequentemente usada para estudar reações imunológicas a um antígeno específico. Em camundongos de 18 meses de idade que receberam o tratamento com mRNA antes da vacinação, o número de células T citotóxicas direcionadas à ovalbumina dobrou em comparação com camundongos não tratados da mesma idade.

Os pesquisadores também descobriram que o método do mRNA poderia fortalecer as respostas à imunoterapia contra o câncer. Eles trataram camundongos de 18 meses de idade com o mRNA, implantaram tumores e depois administraram aos camundongos um medicamento inibidor de checkpoint. Este medicamento tem como alvo o PD-L1 e tem como objetivo liberar os freios do sistema imunológico para que as células T possam atacar as células tumorais de forma mais eficaz.

Os ratos que receberam o inibidor do checkpoint e o tratamento com mRNA tiveram taxas de sobrevivência muito mais altas e viveram mais do que os ratos que receberam o medicamento inibidor do checkpoint sem o tratamento com mRNA.

Os pesquisadores determinaram que todos os três fatores eram necessários para a melhora imunológica. Nenhum fator isolado poderia reproduzir o efeito completo. Em seguida, a equipe planeja testar a abordagem em modelos animais adicionais e procurar outros fatores de sinalização que possam fortalecer ainda mais a função imunológica. Eles também querem investigar como o tratamento influencia outras células do sistema imunológico, incluindo as células B.

Outros autores do artigo incluem Julie Pham, Jiakun Tian, ​​​​Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang e Rhiannon Macrae.

A pesquisa foi financiada em parte pelo Howard Hughes Medical Institute, pelo K. Lisa Yang Brain-Body Center do MIT, pelos doadores de presentes terapêuticos programáveis ​​do Broad Institute, pela Pershing Square Foundation, pela família Phillips, J. e P. Poitras, e uma bolsa de pós-doutorado EMBO.