Cientistas do MIT descobrem proteína intestinal que retém e mata bactérias perigosas

Pesquisadores do MIT identificaram agora uma lectina com efeitos antimicrobianos particularmente fortes contra bactérias que vivem no trato gastrointestinal (GI). A proteína, chamada intelectina-2, liga-se a moléculas de açúcar nas membranas bacterianas. Essa interação prende as bactérias e retarda seu crescimento. A proteína também pode unir componentes do muco, reforçando a camada de muco que protege o revestimento intestinal.

“O que é notável é que a intelectina-2 opera de duas maneiras complementares. Ela ajuda a estabilizar a camada de muco e, se essa barreira for comprometida, pode neutralizar ou restringir diretamente as bactérias que começam a escapar”, diz Laura Kiessling, professora de Química da Novartis no MIT e autora sênior do estudo.

Devido à sua ampla actividade antimicrobiana, a intelectina-2 pode ter potencial como ferramenta terapêutica, dizem os investigadores. Também poderia ajudar a reforçar a barreira do muco em pessoas com doenças como doença inflamatória intestinal.

Amanda Dugan, ex-cientista pesquisadora do MIT, e Deepsing Syangtan PhD ’24 são os principais autores do estudo, que aparece em Comunicações da Natureza.

Uma proteína imunológica multifuncional

As evidências sugerem que o genoma humano codifica mais de 200 lectinas, que são proteínas de ligação a carboidratos envolvidas na defesa imunológica e na comunicação entre as células. O laboratório de Kiessling tem estudado como as lectinas interagem com os carboidratos e recentemente se concentrou em um grupo conhecido como intelectinas. Nos humanos, esta família inclui duas proteínas, intelectina-1 e intelectina-2.

Embora estas duas lectinas partilhem uma estrutura semelhante, a intelectina-1 tem uma característica única. Liga-se apenas a carboidratos encontrados em bactérias e outros micróbios. Há cerca de uma década, Kiessling e os seus colegas determinaram a estrutura da intelectina-1, mas as suas funções biológicas precisas ainda não são totalmente compreendidas.

Naquela época, os pesquisadores suspeitavam que a intelectina-2 também pudesse contribuir para a defesa imunológica, embora houvesse evidências experimentais limitadas. Dugan, que era então pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kiessling, começou a investigar o papel da intelectina-2 com mais detalhes.

Nos humanos, a intelectina-2 é produzida consistentemente pelas células de Paneth no intestino delgado. Em camundongos, entretanto, a proteína parece ser produzida por células caliciformes secretoras de muco em resposta à inflamação ou a certas infecções parasitárias.

Como a Intelectina-2 fortalece a barreira intestinal

Os pesquisadores descobriram que a intelectina-2 de humanos e ratos pode se ligar a uma molécula de açúcar chamada galactose. Esse açúcar é comumente encontrado nas mucinas, as moléculas que formam o muco. Quando a intelectina-2 se liga a essas mucinas, ela as une e fortalece a barreira mucosa que protege o revestimento intestinal.

A galactose também aparece em carboidratos exibidos na superfície de algumas células bacterianas. A equipe mostrou que a intelectina-2 pode se ligar a micróbios que transportam esses açúcares, incluindo vários patógenos conhecidos por causarem infecções gastrointestinais.

Com o tempo, os micróbios presos começam a se separar, sugerindo que a intelectina-2 rompe as membranas celulares e, em última análise, as mata. Este efeito antimicrobiano atua contra muitas bactérias diferentes, incluindo algumas que são resistentes aos antibióticos convencionais.

Os pesquisadores acreditam que essas duas funções ajudam a proteger o trato gastrointestinal contra infecções.

“A intelectina-2 primeiro reforça a própria barreira do muco e, depois, se essa barreira for violada, pode controlar as bactérias e restringir o seu crescimento”, diz Kiessling.

Potencial para tratamento de doenças intestinais e bactérias resistentes

Em pessoas com doença inflamatória intestinal, os níveis de intelectina-2 podem tornar-se invulgarmente baixos ou invulgarmente elevados. Níveis reduzidos podem enfraquecer a barreira do muco, enquanto quantidades excessivas podem eliminar bactérias benéficas que normalmente habitam o intestino. Os pesquisadores sugerem que terapias destinadas a restaurar níveis equilibrados de intelectina-2 poderiam ajudar esses pacientes.

“Nossas descobertas mostram quão crítico é estabilizar a barreira do muco. Olhando para o futuro, podemos imaginar a exploração das propriedades das lectinas para projetar proteínas que reforcem ativamente essa camada protetora”, diz Kiessling.

A intelectina-2 também pode neutralizar ou eliminar patógenos como Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae, que muitas vezes são difíceis de tratar com antibióticos. Devido a essa capacidade, a proteína poderá um dia ser desenvolvida em um novo tratamento antimicrobiano.

“Aproveitar as lectinas humanas como ferramentas para combater a resistência antimicrobiana abre uma estratégia fundamentalmente nova que se baseia nas nossas próprias defesas imunitárias inatas”, diz Kiessling. “Aproveitar as proteínas que o corpo já utiliza para se proteger contra patógenos é convincente e é uma direção que estamos seguindo”.

A pesquisa foi financiada pelo Fundo Comum de Glicociência dos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais e pela Fundação Nacional de Ciência.

Outros colaboradores do estudo incluem Charles Bevins, professor de microbiologia médica e imunologia da Universidade da Califórnia na Davis School of Medicine; Ramnik Xavier, professor de medicina na Harvard Medical School e no Broad Institute do MIT e Harvard; e Katharina Ribbeck, professora Andrew e Erna Viterbi de Engenharia Biológica no MIT.