Cientistas despertam células T exaustas para turbinar a imunidade ao câncer

“Nosso sonho é disponibilizar terapias de base imunológica para todos os pacientes. Para superar a resistência, devemos desbloquear o poder das células T exauridas, revivendo-as para destruir o câncer. Esta descoberta nos aproxima de um futuro onde o próprio sistema imunológico derrota os tumores”, disse o co-autor sênior do estudo, Dr. Taha Merghoub, professor Margaret e Herman Sokol em pesquisa oncológica e professor de farmacologia na Weill Cornell Medicine.

Por que as imunoterapias às vezes ficam aquém

As imunoterapias modernas remodelaram o tratamento do câncer, estimulando o sistema de defesa do próprio corpo. No entanto, nem todos os pacientes beneficiam, e mesmo aqueles que o fazem podem ver a sua resposta diminuir à medida que as suas células T ficam sobrecarregadas.

“Nossas descobertas revelam uma maneira completamente nova de os tumores suprimirem o sistema imunológico”, disse o coautor sênior Dr. Jedd Wolchok, diretor Meyer do Sandra and Edward Meyer Cancer Center, professor de medicina na Weill Cornell e oncologista do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Ao bloquear esta via, podemos ajudar as células T esgotadas a recuperar a sua força e fazer com que as imunoterapias existentes funcionem melhor para mais pacientes”.

Como as células T perdem a capacidade de lutar

A exaustão das células T ocorre quando o sistema imunológico enfrenta infecções de longo prazo ou atividade tumoral persistente. Sob estas condições, as células T ainda podem reconhecer células prejudiciais, mas param de atacar. “Então, eles estão preparados, mas não estão mais matando”, explicou o Dr. Merghoub, que também é vice-diretor do Meyer Cancer Center e codiretor do Parker Institute of Cancer Immunoterapia em Weill Cornell. Ele acrescentou que embora esta perda de atividade pareça prejudicial, pode prevenir a inflamação descontrolada e a sepse.

Estudos anteriores mostraram que uma proteína de superfície chamada PD1 contribui para este processo de exaustão. Drogas conhecidas como inibidores de checkpoint têm como alvo o PD1 e já se mostraram eficazes na revitalização de células T em cânceres como o melanoma.

CD47 surge como um segundo freio imunológico

A equipa de investigação decidiu determinar se o CD47, uma molécula encontrada nas células cancerígenas, também desempenha um papel no sentido de levar as células T à exaustão. Trabalhos anteriores revelaram que os tumores usam o CD47 como um sinal de “não me coma” para evitar que certas células do sistema imunológico os ingiram.

O que surpreendeu os cientistas foi descobrir que as próprias células T apresentam CD47. “Quando as células T são ativadas, elas expressam CD47. E quando ficam exaustas, aumentam o CD47 para níveis muito elevados”, disse o Dr. Merghoub.

As experiências mostraram que os ratos sem CD47 apresentavam um crescimento tumoral mais lento, sugerindo que o efeito de exaustão vinha do CD47 nas células imunitárias e não nas células cancerígenas. Em testes adicionais, as células T sem CD47 foram mais eficazes contra tumores de melanoma do que as células T que ainda continham a proteína.

Trombospondina-1 e CD47 trabalham juntos para esgotar as células T

A equipe investigou então como as células cancerígenas poderiam manipular esse processo. A sua atenção voltou-se para a trombospondina-1, uma grande proteína produzida por células cancerígenas metastáticas que se liga ao CD47. Quando os ratos foram modificados para não terem trombospondina-1, as suas células T mostraram menos sinais de exaustão.

“Esse foi o verdadeiro momento eureka”, disse o Dr. Merghoub. “Isso nos mostrou que o CD47 e a trombospondina são claramente atores-chave porque a eliminação de qualquer um deles proporciona o mesmo efeito”.

Interrompendo o sinal de exaustão com TAX2

Para compreender mais de perto a interação, os investigadores utilizaram um peptídeo denominado TAX2, que foi concebido para bloquear a ligação entre o CD47 e a trombospondina-1. Os resultados foram claros: o TAX2 ajudou a manter a atividade das células T e retardou a progressão do tumor em camundongos com melanoma ou câncer colorretal.

As células T nos animais tratados permaneceram mais ativas, liberaram mais citocinas que estimulam o sistema imunológico e foram melhores na entrada de tumores. TAX2 também melhorou a eficácia da imunoterapia PD1 em modelos de tumor colorretal.

“Usamos o peptídeo TAX2 como prova de conceito para confirmar que a interrupção do crosstalk entre TSP-1 e CD47 evita a exaustão das células T em camundongos com tumores”, disse o Dr. Chien-Huan (Gil) Weng, instrutor de farmacologia e principal autor do estudo. “Em seguida, planejamos estudar moduladores upstream e downstream que regulam a via TSP-1:CD47 e desenvolver meios para interromper essa via de forma seletiva, eficaz e segura para melhorar a imunoterapia contra o câncer baseada em células T.”

Rumo a terapias imunológicas mais fortes e duradouras

O bloqueio desta interação pode servir como uma terapia eficaz por si só e também pode ajudar a sustentar células T direcionadas ao tumor em pacientes que correm o risco de se tornarem resistentes aos atuais tratamentos de pontos de controle imunológico. De acordo com o Dr. Merghoub, os primeiros experimentos em modelos animais sugerem que a inibição de PD1 e CD47 cria células T que são significativamente melhores na destruição de células cancerígenas. “Planejamos explorar esse ângulo terapêutico.”

Muitos médicos e cientistas da Weill Cornell Medicine colaboram com organizações externas para promover a pesquisa científica e fornecer orientação especializada. Essas relações são divulgadas publicamente para fins de transparência. Os perfis do Dr. Taha Merghoub e do Dr. Jedd Wolchok contêm detalhes sobre essas afiliações.

Esta pesquisa recebeu apoio da concessão #R01-CA249294 do National Institutes of Health; Instituto Nacional do Câncer, Subsídio de Apoio ao Centro do Câncer P30CA008748; o Departamento de Defesa concede W81XWH-21-1-0101 e W81XWH-20-1-0723; Nade pela América; o Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer; o Centro Ludwig de Imunoterapia contra o Câncer no Memorial Sloan Kettering; o Instituto de Pesquisa do Câncer; o Instituto Parker de Imunoterapia contra o Câncer; e a Breast Cancer Research Foundation concede BCRF-22-176 e BCRF-23-176.