Cientistas descobrem uma proteína escondida por trás de doenças misteriosas e mortais

O estudo, publicado recentemente em Ciênciaoferece aos pacientes e médicos novas mutações proteicas para examinar ao diagnosticar certos tipos de câncer e distúrbios da medula óssea.

Compreendendo os telômeros e a proteção cromossômica

Nossos cromossomos (feixes de proteínas e DNA que armazenam toda a nossa informação genética) dependem de telômeros para evitar danos. Essas capas protetoras em cada extremidade do cromossomo são feitas de sequências repetitivas de DNA e proteínas. Os telómeros encurtam naturalmente com a idade, mas perturbações na forma como se formam ou são mantidos podem reduzir a estabilidade do ADN, o que pode acelerar o envelhecimento ou levar a doenças.

Pesquisadores que trabalham no laboratório de Ci Ji Lim, professor de bioquímica da UW-Madison, juntamente com colaboradores do Departamento de Química da universidade, decidiram identificar proteínas que interagem com a telomerase, a enzima responsável pela manutenção dos telômeros. Falhas nestas proteínas parceiras poderiam ajudar a explicar doenças que surgem de telômeros encurtados.

“Esta linha de pesquisa vai além da compreensão bioquímica de um processo molecular. Ela aprofunda a compreensão clínica das doenças dos telômeros”, diz Lim, cujo trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.

Descoberta do papel essencial da RPA na manutenção dos telômeros

O estudante de pós-graduação Sourav Agrawal, o cientista pesquisador Xiuhua Lin e o pesquisador de pós-doutorado Vivek Susvirkar lideraram a busca por proteínas que provavelmente funcionariam junto com a telomerase. Eles usaram AlphaFold, uma ferramenta de aprendizado de máquina que prevê a estrutura 3D de proteínas e interações proteína-proteína. A análise deles destacou uma molécula chamada proteína de replicação A (RPA) como um fator chave na manutenção dos telômeros, estimulando a telomerase. Embora a RPA seja há muito reconhecida pelo seu envolvimento na replicação e reparação do ADN, a sua importância no apoio a telómeros saudáveis ​​em humanos não foi confirmada.

Usando insights do AlphaFold, a equipe verificou experimentalmente que, em humanos, a RPA é necessária para ativar a telomerase e preservar o comprimento dos telômeros.

Implicações para pacientes com distúrbios de telômeros curtos

Lim observa que estas descobertas têm relevância direta para pessoas que enfrentam doenças muitas vezes mortais causadas por telômeros encurtados, incluindo anemia aplástica, síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.

“Existem alguns pacientes com distúrbios de telômeros encurtados que não poderiam ser explicados com nosso conhecimento anterior”, explica Lim. “Agora temos uma resposta para a causa subjacente de algumas dessas mutações da doença dos telômeros curtos: é o resultado da RPA não ser capaz de estimular a telomerase”.

Interesse global e novos insights de diagnóstico

Desde a publicação do trabalho, Lim e a sua equipa foram contactados por médicos e cientistas de vários países que procuram compreender se as doenças dos seus pacientes poderiam resultar de mutações genéticas que interferem nesta função recentemente identificada da RPA.

“Há colegas vindos de França, Israel e Austrália. Eles só querem dar uma causa para a doença dos telómeros curtos dos seus pacientes, para que os pacientes e as suas famílias possam compreender o que está a acontecer e porquê”, diz Lim. “Com a análise bioquímica, podemos testar a mutação dos seus pacientes para ver se ela afeta a forma como o RPA interage com a telomerase e dar aos médicos informações sobre as possíveis causas das doenças dos seus pacientes”.

Esta pesquisa recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM153806 e DP2GM150023), do Escritório do Vice-Chanceler de Pesquisa da UW-Madison, da Wisconsin Alumni Research Foundation e do Departamento de Bioquímica da UW-Madison.