Cientistas descobrem um programa de envelhecimento oculto no intestino que aumenta o risco de câncer

Um novo estudo publicado em Envelhecimento da Natureza mostra que essas mudanças seguem um padrão claro, em vez de aparecerem aleatoriamente. A equipe de pesquisa internacional foi liderada pelo Prof. Francesco Neri, da Universidade de Torino, na Itália. Os cientistas identificaram um processo que chamam de deriva ACCA (Aging-and Colon Cancer-Associated), uma mudança gradual nos marcadores epigenéticos que se torna mais forte à medida que as pessoas envelhecem. “Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais aparente com a idade”, diz o Prof. Neri, ex-líder de grupo do Instituto Leibniz sobre Envelhecimento – Instituto Fritz Lipmann em Jena.

Padrões de envelhecimento associados ao risco de câncer

Os genes mais afetados por esta deriva são aqueles que ajudam a manter o equilíbrio normal dos tecidos. Muitos deles estão envolvidos na renovação do revestimento intestinal através da via de sinalização Wnt. Quando esses genes são alterados, a capacidade do intestino de se reparar começa a enfraquecer.

Os investigadores descobriram que o mesmo padrão de deriva aparece não apenas no tecido intestinal envelhecido, mas também em quase todas as amostras de cancro do cólon que analisaram. Esta sobreposição sugere que o envelhecimento das células estaminais pode criar condições que aumentam a probabilidade de desenvolvimento do cancro.

Uma colcha de retalhos de envelhecimento dentro do intestino

Uma descoberta surpreendente é que o envelhecimento não afeta o intestino de maneira uniforme. O intestino é composto de pequenas estruturas chamadas criptas, cada uma formada a partir de uma única célula-tronco. Se essa célula-tronco desenvolver alterações epigenéticas, todas as células dentro da cripta as herdarão.

A Dra. Anna Krepelova explica como esse processo se desenrola. “Com o tempo, mais e mais áreas com um perfil epigenético mais antigo se desenvolvem no tecido. Através do processo natural de divisão das criptas, essas regiões aumentam continuamente e podem continuar a crescer ao longo de muitos anos.”

Como resultado, os intestinos dos adultos mais velhos tornam-se uma mistura de criptas mais jovens e muito mais velhas. Algumas regiões permanecem relativamente saudáveis, enquanto outras têm maior probabilidade de produzir células danificadas, aumentando as chances de crescimento do câncer.

Perda de ferro interrompe reparo de DNA

Os pesquisadores também descobriram por que essa deriva epigenética acontece. À medida que as células intestinais envelhecem, elas absorvem menos ferro e liberam mais ferro. Isso reduz a quantidade de ferro (II) disponível no núcleo da célula. O ferro (II) é essencial para o funcionamento adequado das enzimas TET (translocação dez-onze), que normalmente ajudam a remover o excesso de metilação do DNA.

Quando os níveis de ferro caem, essas enzimas não funcionam mais de forma eficiente. Como resultado, o excesso de metilação do DNA permanece no lugar em vez de ser decomposto.

“Quando não há ferro suficiente nas células, marcas defeituosas permanecem no DNA. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas”, diz a Dra. Anna Krepelova. À medida que a atividade do TET diminui, as metilação do DNA aumentam, genes-chave são desligados e eles “ficam em silêncio”. Esta reação em cadeia acelera ainda mais a deriva epigenética.

A inflamação acelera o processo de envelhecimento

A inflamação no intestino relacionada à idade piora o problema. A equipe mostrou que mesmo sinais inflamatórios leves podem perturbar o equilíbrio do ferro dentro das células e colocar estresse adicional no metabolismo. Ao mesmo tempo, a sinalização Wnt enfraquece, reduzindo a capacidade das células-tronco de permanecerem ativas e saudáveis.

Juntos, o desequilíbrio de ferro, a inflamação e a redução da sinalização Wnt atuam como um acelerador da deriva epigenética. Por causa disso, o envelhecimento do intestino pode começar mais cedo e progredir mais rápido do que os cientistas acreditavam anteriormente.

O envelhecimento intestinal pode ser retardado?

Apesar da complexidade destes processos, os resultados oferecem alguma esperança. Em experimentos de laboratório usando culturas organoides, modelos intestinais em miniatura cultivados a partir de células-tronco, os pesquisadores conseguiram retardar ou reverter parcialmente a deriva epigenética. Eles conseguiram isso restaurando a absorção de ferro ou aumentando diretamente a sinalização Wnt.

Ambas as abordagens reativaram as enzimas TET e permitiram que as células começassem a eliminar novamente o excesso de metilação do DNA. “Isso significa que o envelhecimento epigenético não precisa ser um estado final e fixo”, diz a Dra. Anna Krepelova. “Pela primeira vez, estamos vendo que é possível ajustar os parâmetros do envelhecimento que se encontram profundamente no núcleo molecular da célula”.