Cientistas descobrem micróbio que quebra uma regra fundamental do código genético

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley, identificaram agora um microrganismo que desafia esta regra há muito aceita. As suas descobertas mostram que pelo menos um micróbio pode tolerar ambiguidade no seu código genético, derrubando uma suposição central na biologia.

O organismo é um membro produtor de metano de um grupo de micróbios conhecido como Archaea. Ele trata uma sequência específica de três letras, normalmente um códon de parada que marca o final de uma proteína, de duas maneiras diferentes. Às vezes a célula para de construir a proteína. Outras vezes, insere um aminoácido e continua. Isso produz duas proteínas distintas a partir da mesma instrução genética. O micróbio, Methanosarcina acetivorans, parece funcionar normalmente apesar desta interpretação flexível, demonstrando que a vida pode operar com um código ligeiramente impreciso.

Os cientistas pensam que esta ambiguidade pode ter evoluído para permitir ao organismo inserir um aminoácido raro chamado pirrolisina numa enzima que decompõe a metilamina, um composto normalmente encontrado no ambiente e no intestino humano.

“Objetivamente, a ambiguidade no código genético deveria ser prejudicial; você acaba gerando um conjunto aleatório de proteínas”, disse Dipti Nayak, professor assistente de biologia molecular e celular da UC Berkeley e autor sênior de um artigo que descreve as descobertas publicado na revista. Anais da Academia Nacional de Ciências. “Mas os sistemas biológicos são mais ambíguos do que acreditamos e essa ambiguidade é na verdade uma característica – não é um bug.”

Por que o metabolismo da metilamina é importante

Archaea que consomem metilaminas, juntamente com certas bactérias que podem ter adquirido a mesma capacidade, desempenham um papel importante na saúde humana. Quando as pessoas comem carne vermelha, o fígado converte certos subprodutos em N-óxido de trimetilamina, um composto associado a doenças cardiovasculares. Os micróbios que removem as metilaminas antes de chegarem ao fígado ajudam a limitar a produção desta molécula potencialmente prejudicial.

A descoberta também levanta a possibilidade de novas estratégias médicas. Algumas doenças genéticas são causadas por códons de parada prematuros em genes críticos, que resultam em proteínas incompletas e não funcionais. Estas condições são responsáveis ​​por cerca de 10% das doenças hereditárias, incluindo a fibrose cística e a distrofia muscular de Duchenne. Os pesquisadores especularam que tornar os códons de parada ligeiramente “vazados” poderia permitir que as células produzissem proteína completa suficiente para aliviar os sintomas.

Como normalmente funciona o código genético

A informação genética armazenada no DNA é primeiro copiada para o RNA. A maquinaria celular então lê esse RNA para montar proteínas. O RNA é construído a partir de quatro letras químicas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e uracila (U). Em quase todos os organismos estudados até agora, cada códon de três letras especifica um aminoácido específico ou sinaliza o fim de uma proteína. O sistema de tradução segue esta relação individual com estrita consistência.

Há variação ao longo da vida. Alguns organismos atribuem aminoácidos diferentes a certos códons, alguns usam mais do que os 20 aminoácidos padrão e vários códons podem corresponder ao mesmo aminoácido. Mesmo assim, cada códon tem sido tradicionalmente entendido como tendo apenas um significado.

“É essencialmente como uma cifra”, disse Nayak. “Você está pegando algo em um idioma e traduzindo para outro, nucleotídeos em aminoácidos.”

Durante anos, os cientistas souberam que muitas Archaea podem produzir pirrolisina, dando-lhes 21 aminoácidos para trabalhar, em vez dos habituais 20. Esse bloco de construção extra pode expandir as suas capacidades bioquímicas.

“Agora que você tem um novo aminoácido, o mundo é sua ostra”, disse ela. “Você pode começar a brincar com um código muito maior. É como adicionar mais uma letra ao alfabeto.”

Os pesquisadores presumiram que esses organismos simplesmente reatribuíram o códon de parada UAG para representar a pirrolisina.

Um códon de parada com dois significados

No novo estudo, Nayak e a ex-aluna Katie Shalvarjian pesquisaram uma ampla gama de Archaea e descobriram que muitas linhagens produzem pirrolisina.

“Descobrimos que a maquinaria necessária para criar a pirrolisina está difundida nas Archaea, especialmente entre estas archaea metanogénicas que consomem aminas metiladas”, disse Shalvarjian, agora pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Nacional Lawrence Livermore.

Ela queria entender como o transporte de 21 aminoácidos em vez de 20 influencia esses organismos. Ao estudar como o metanogênio controla a produção de pirrolisina, ela percebeu algo inesperado. O códon UAG nem sempre foi traduzido como pirrolisina (Pyl).

“O códon UAG é como uma bifurcação na estrada, onde pode ser interpretado como um códon de parada ou como um resíduo de pirrolisina”, disse Shalvarjian. “Acreditamos que o fato de uma proteína existir ou não principalmente em sua forma alongada ou truncada pode formar uma pista regulatória para a célula.”

Os pesquisadores procuraram sequências específicas ou sinais estruturais que pudessem determinar como o UAG é interpretado, mas não encontraram nenhum gatilho claro.

“Os metanógenos não recodificaram o UAG, nem adicionaram quaisquer fatores novos para torná-lo determinístico”, disse Nayak. “Eles estão oscilando entre se devem parar com isso ou se devem continuar adicionando esse novo aminoácido. Eles não conseguem decidir. Eles apenas fazem as duas coisas e parecem estar bem ao fazer essa escolha aleatória.”

As primeiras evidências sugerem que a disponibilidade de pirrolisina dentro da célula pode influenciar o resultado. Quando o aminoácido é abundante, é mais provável que o UAG seja lido como pirrolisina e a proteína continua a crescer. Quando a pirrolisina é escassa, o mesmo códon funciona como sinal de parada. Entre 200 e 300 genes neste organismo contêm UAG, o que significa que muitas proteínas podem ser produzidas em duas formas, dependendo das condições celulares.

“Isso realmente abre a porta para encontrar maneiras interessantes de controlar como as células interpretam os códons de parada”, disse Nayak.

A pesquisa foi apoiada pelo Searle Scholars Program, Rose Hills Innovator Grant, Beckman Young Investigator Award, Alfred P. Sloan Research Fellowship, Simons Foundation Early Career Investigator in Marine Microbial Ecology and Evolution Award e Packard Fellowship in Science and Engineering. Nayak também é investigador da Chan-Zuckerberg Biohub-San Francisco.

Coautores adicionais incluem Grayson Chadwick e Paloma Pérez da UC Berkeley e Philip Woods e Victoria Orphan do California Institute of Technology.