Cientistas descobrem circuito cerebral que pode desligar a dor crônica

Betley, juntamente com colaboradores da Universidade de Pittsburgh e do Scripps Research Institute, descobriu uma peça importante do quebra-cabeça da dor crônica. Sua pesquisa aponta para um grupo específico de células do tronco cerebral chamado neurônios que expressam o receptor Y1 (Y1R), localizado no núcleo parabraquial lateral (lPBN). Esses neurônios são ativados em estados de dor persistente, mas também processam sinais relacionados à fome, ao medo e à sede. Isto sugere que o cérebro pode ajustar as respostas à dor quando outras necessidades mais urgentes exigem atenção.

As descobertas, publicadas em Naturezaindicam que o alívio pode ser possível porque, como escrevem os pesquisadores, “existem circuitos no cérebro que podem reduzir a atividade dos neurônios que transmitem o sinal da dor”.

Rastreando a dor no cérebro

Trabalhando com o laboratório Taylor da Universidade de Pittsburgh, a equipe de Betley usou imagens de cálcio para visualizar a atividade dos neurônios em tempo real em modelos animais de dor de curto e longo prazo. Eles observaram que os neurônios Y1R não reagiam simplesmente a rápidas crises de dor; em vez disso, continuaram a disparar de forma constante durante a dor prolongada, um fenómeno conhecido como “actividade tónica”.

Betley compara isso a um motor ligado mesmo depois de você estacionar o carro. Os sinais de dor continuam a zumbir em segundo plano, mesmo quando a recuperação física parece completa. Esta atividade neural contínua pode explicar por que algumas pessoas continuam a sentir dor muito depois de uma lesão ou cirurgia.

A pesquisa originou-se de uma observação inesperada que Betley fez após ingressar na Penn em 2015: a fome parecia diminuir a dor crônica.

“Pela minha própria experiência, sinto que quando você está com muita fome, você faz quase qualquer coisa para conseguir comida”, diz ele. “Quando se tratava de dor crônica e persistente, a fome parecia ser mais poderosa do que o Advil na redução da dor”.

Essa percepção inspirou uma investigação mais aprofundada. O ex-aluno de pós-graduação Nitsan Goldstein descobriu que outros estados críticos de sobrevivência – como sede e medo – também podem suprimir a dor a longo prazo. Em colaboração com o laboratório Kennedy em Scripps, a equipe mostrou que o núcleo parabraquial do cérebro pode filtrar a entrada sensorial para acalmar a dor quando a sobrevivência imediata tem prioridade.

“Isso nos disse que o cérebro deve ter uma maneira integrada de priorizar as necessidades urgentes de sobrevivência em detrimento da dor, e queríamos encontrar os neurônios responsáveis ​​por essa mudança”, diz Goldstein.

Uma parte fundamental dessa mudança é o neuropeptídeo Y (NPY), uma molécula sinalizadora que ajuda o cérebro a lidar com necessidades concorrentes. Quando a fome ou o medo têm prioridade, o NPY atua nos receptores Y1 no núcleo parabraquial para amortecer os sinais de dor contínuos.

“É como se o cérebro tivesse um interruptor de cancelamento integrado”, explica Goldstein. “Se você está morrendo de fome ou enfrentando um predador, não pode se dar ao luxo de ser dominado por uma dor persistente. Os neurônios ativados por essas outras ameaças liberam NPY, e o NPY acalma o sinal de dor para que outras necessidades de sobrevivência tenham precedência.”

Um sinal disperso

Os pesquisadores também caracterizaram a identidade molecular e anatômica dos neurônios Y1R no IPBN. Eles descobriram que os neurônios Y1R não formavam duas populações anatômicas ou moleculares organizadas. Em vez disso, esses neurônios estavam espalhados por muitos outros tipos de células.

“É como olhar para carros num estacionamento”, diz Betley. “Esperávamos que todos os neurônios Y1R fossem um aglomerado de carros amarelos estacionados juntos, mas aqui os neurônios Y1R são como tinta amarela distribuída entre carros vermelhos, carros azuis e carros verdes. Não sabemos exatamente por quemas achamos que essa distribuição em mosaico pode permitir que o cérebro amorteça diferentes tipos de estímulos dolorosos em vários circuitos.”

Explorações do tratamento da dor

O que entusiasma Betley com esta descoberta é a exploração adicional de seu potencial para “usar a atividade neural Y1 como um biomarcador para dor crônica, algo que falta há muito tempo aos desenvolvedores de medicamentos e aos médicos”, diz ele.

“No momento, os pacientes podem procurar um ortopedista ou neurologista e não há nenhuma lesão clara. Mas eles ainda sentem dor”, diz ele. “O que estamos mostrando é que o problema pode não estar nos nervos no local da lesão, mas no próprio circuito cerebral. Se pudermos atingir esses neurônios, isso abrirá um caminho totalmente novo para o tratamento.”

Esta pesquisa também sugere que intervenções comportamentais, como exercícios, meditação e terapia cognitivo-comportamental, podem influenciar o modo como esses circuitos cerebrais disparam, assim como a fome e o medo fizeram no laboratório.

“Mostramos que este circuito é flexível, pode ser aumentado ou diminuído”, diz ele. “Então, o futuro não é apenas sobre projetar uma pílula. Trata-se também de perguntar como o comportamento, o treinamento e o estilo de vida podem mudar a forma como esses neurônios codificam a dor”.

J Nicholas Betley é professor associado do Departamento de Biologia da Escola de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia.

Nitsan Goldstein era um estudante de pós-graduação no Betley Lab da Penn Arts & Sciences durante este estudo. Atualmente é pesquisador de pós-doutorado no Massachusetts Institute of Technology.

Outros autores incluem Michelle Awh, Lavinia Boccia, Jamie RE Carty, Ella Cho, Morgan Kindel, Kayla A. Kruger, Emily Lo, Erin L. Marble, Nicholas K. Smith, Rachael E. Villari e Albert TM Yeung da Penn Arts & Sciences; Niklas Blank e Christoph A. Thaiss, da Perelman School of Medicine da Penn; Melissa J. Chee e Yasmina Dumiaty, da Carleton University; Rajesh Khanna, da Faculdade de Medicina da Universidade da Flórida; Ann Kennedy e Amadeus Maes, do Scripps Research Institute; e Heather N. Allen, Tyler S. Nelson e Bradley K. Taylor da Universidade de Pittsburg.

Esta pesquisa foi apoiada pela Fundação Klingenstein, pela Escola de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia, pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas F31DK131870, 1P01DK119130, 1R01DK133399, 1R01DK124801, 1R01NS134976, F32NS128392, K00NS124190, F32DK135401, T32DK731442, R61NS126026, R01NS120663, R01NS134976-02, R00MH117264, 1DP1DK140021-01), o Programa de Bolsas de Pesquisa de Pós-Graduação da National Science Foundation, a Blavatnik Family Foundation Fellowship, o American Neuromuscular Foundation Development Grant, a American Heart Association (25POST1362884), a Swiss National Science Foundation (206668), o Canadian Institutes of Health Research Project Grant (PJT-175156), a Simons Foundation, um McKnight Foundation Scholar Award e um Pew Biomedical Scholar Award.