Cientistas descobrem a enzima que permite ao câncer religar rapidamente seu DNA

As células cancerígenas usam várias táticas para sobreviver à terapia, mas a cromotripsis se destaca por sua escala. Em vez de acumular mutações gradualmente ao longo do tempo, este processo pode criar dezenas ou mesmo centenas de alterações genéticas num único episódio catastrófico. O resultado é uma rápida evolução que pode tornar os tumores mais difíceis de controlar.

A cromotripsis também é surpreendentemente comum. Estudos sugerem que cerca de um em cada quatro cancros apresenta sinais deste tipo de danos cromossómicos e, em alguns cancros, a taxa é ainda mais elevada. Quase todos os osteossarcomas, um câncer ósseo agressivo, apresentam evidências de cromotripse, e muitos cânceres cerebrais apresentam níveis especialmente elevados.

“Esta descoberta finalmente revela a ‘faísca’ molecular que desencadeia uma das formas mais agressivas de rearranjo do genoma no câncer”, disse o autor sênior Don Cleveland, Ph.D., professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego e membro do Centro de Câncer Moores da UC San Diego. “Ao descobrir o que quebra o cromossomo em primeiro lugar, temos agora um ponto de intervenção novo e acionável para retardar a evolução do câncer”.

Como o N4BP2 quebra o DNA dentro dos micronúcleos

A cromotripsia começa quando erros durante a divisão celular prendem cromossomos individuais dentro de compartimentos pequenos e frágeis, conhecidos como micronúcleos. Quando um micronúcleo se rompe, o cromossomo interno fica exposto. Nesse ponto, torna-se vulnerável às nucleases, enzimas que podem cortar as cadeias de DNA.

Até agora, os investigadores não sabiam qual a nuclease responsável por desencadear esta reação em cadeia destrutiva, tornando impossível conceber terapias destinadas a interrompê-la.

Para identificar o culpado, a equipe usou uma abordagem de triagem baseada em imagens para examinar sistematicamente todas as nucleases humanas conhecidas e previstas. Eles monitoraram como cada enzima se comportava nas células cancerígenas vivas. Uma enzima, N4BP2, se destacou. Foi exclusivamente capaz de entrar em micronúcleos e fragmentar o DNA em seu interior.

Os pesquisadores então testaram se o N4BP2 causa diretamente a cromotripsia. Quando removeram a enzima das células cancerígenas do cérebro, a destruição dos cromossomos caiu drasticamente. Em contraste, quando forçaram o N4BP2 para dentro do núcleo da célula, os cromossomas intactos separaram-se, mesmo em células saudáveis.

“Essas experiências nos mostraram que o N4BP2 não está apenas correlacionado com a cromotripsia. É suficiente para causá-la”, disse a primeira autora Ksenia Krupina, Ph.D., pós-doutoranda na UC San Diego. “Esta é a primeira explicação molecular direta de como começa a fragmentação catastrófica dos cromossomos.”

Ligação a tumores agressivos e DNA extracromossômico

A equipe também examinou mais de 10.000 genomas de câncer abrangendo vários tipos de tumores. Os cancros com níveis mais elevados de actividade N4BP2 apresentaram significativamente mais cromotripsia e rearranjos estruturais em grande escala. Esses tumores também apresentavam quantidades aumentadas de DNA extracromossômico (ecDNA), fragmentos circulares de DNA que muitas vezes carregam genes promotores de câncer e estão intimamente associados ao crescimento agressivo e à resistência à terapia.

Os tumores ricos em ecDNA estão entre os mais difíceis de tratar. Como resultado, o ecDNA atraiu grande interesse científico e foi nomeado um dos Grandes Desafios do Câncer pelo Instituto Nacional do Câncer e pela Cancer Research UK. As novas descobertas sugerem que o ecDNA não é um fenômeno separado, mas sim uma consequência posterior da cromotripse. Ao colocar o N4BP2 no início deste processo, o estudo destaca um ponto de entrada fundamental para a compreensão e potencial controlo de algumas das formas mais instáveis ​​e perigosas de instabilidade do genoma do cancro.

“Compreender o que desencadeia a cromotripsia nos dá uma nova maneira de pensar sobre como interrompê-la”, disse Cleveland. “Ao visar o N4BP2 ou as vias que ele ativa, poderemos limitar o caos genômico que permite que os tumores se adaptem, recorram e se tornem resistentes aos medicamentos”.

Coautores adicionais do estudo incluem Alexander Goginashvili, Michael W. Baughn, Stephen Moore, Christopher D. Steele, Amy T. Nguyen, Daniel L. Zhang, Prasad Trivedi, Aarti Malhotra, David Jenkins, Andrew K. Shiau, Yohei Miyake, Tomoyuki Koga, Shunichiro Miki, Frank B. Furnari e Ludmil B. Alexandrov, todos na UC San Diego e Jonas Koeppel e Peter J. Campbell, da Universidade de Cambridge e do Wellcome Trust Sanger Institute.

O estudo foi financiado, em parte, pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA269919-01, R56 NS080939 e R01 CA258248).