Cientistas acabam de descobrir a defesa oculta do cérebro contra o Alzheimer

A pesquisa, publicada na revista Célulacontou com uma técnica avançada de triagem genética baseada em CRISPR em neurônios humanos cultivados em laboratório. O objetivo era mapear os sistemas internos que controlam como a tau se acumula dentro das células cerebrais. Quando a tau forma aglomerados, danifica e eventualmente mata os neurônios, contribuindo para condições como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer. A tau é a proteína mais comum conhecida por se agregar em doenças neurodegenerativas, mas os cientistas há muito que se questionam sobre a razão pela qual alguns neurónios são mais vulneráveis ​​do que outros.

Triagem CRISPR revela um sistema de limpeza de Tau

Usando neurônios humanos cultivados em laboratório junto com uma ferramenta de silenciamento de genes chamada CRISPRi, a equipe testou sistematicamente quais genes influenciam o acúmulo de tau. Sua triagem em grande escala destacou um complexo proteico conhecido como CRL5SOCS4. Este complexo rotula a tau com marcadores moleculares que a direcionam para o sistema de eliminação de resíduos da célula para decomposição e remoção.

Os resultados sugerem que o reforço desta via natural de limpeza poderia constituir a base de novas terapias para doenças neurodegenerativas, que afectam milhões de americanos e ainda carecem de tratamentos eficazes.

“Queríamos entender por que alguns neurônios são vulneráveis ​​ao acúmulo de tau, enquanto outros são mais resistentes”, disse o primeiro autor do estudo, Dr. Avi Samelson, professor assistente de Neurologia na UCLA Health, que conduziu a pesquisa enquanto estava na UCSF. “Ao examinar sistematicamente quase todos os genes do genoma humano, encontramos caminhos esperados e caminhos completamente inesperados que controlam os níveis de tau nos neurônios”.

Em experiências utilizando neurónios derivados de células estaminais humanas, os investigadores desligaram genes individuais para ver como cada um deles influenciava a acumulação de tau tóxica. Dos mais de 1.000 genes sinalizados na tela, o CRL5SOCS4 se destacou. Funciona anexando marcadores químicos à tau, sinalizando ao maquinário de reciclagem da célula para destruí-la.

Quando a equipe examinou o tecido cerebral de pessoas com doença de Alzheimer, descobriu que os neurônios com níveis mais elevados de componentes CRL5SOCS4 tinham maior probabilidade de sobreviver, apesar do acúmulo de tau.

Estresse mitocondrial e um fragmento prejudicial de Tau

O estudo também descobriu uma ligação inesperada entre problemas mitocondriais e toxicidade da tau. As mitocôndrias atuam como geradores de energia da célula. Quando os investigadores perturbaram estas estruturas produtoras de energia, as células começaram a produzir um fragmento específico de tau medindo cerca de 25 quilodaltons. Este fragmento corresponde muito a um biomarcador detectado no sangue e no líquido espinhal de pacientes com Alzheimer, conhecido como NTA-tau.

“Este fragmento de tau parece ser gerado quando as células sofrem estresse oxidativo, o que é comum no envelhecimento e na neurodegeneração”, disse Samelson. “Descobrimos que esse estresse reduz a eficiência do proteassoma, a máquina de reciclagem de proteínas da célula, fazendo com que ela processe inadequadamente a tau”.

Experimentos de laboratório mostraram que esse fragmento alterado de tau altera a forma como as proteínas tau se agrupam, o que pode influenciar o modo como a doença progride.

Novos caminhos para tratamentos de Alzheimer

As descobertas oferecem várias direções terapêuticas potenciais. O aumento da atividade do CRL5SOCS4 pode ajudar os neurônios a eliminar a tau de maneira mais eficaz. Ao mesmo tempo, proteger o proteassoma durante períodos de estresse celular poderia reduzir a formação de fragmentos prejudiciais de tau.

“O que torna este estudo particularmente valioso é que usamos neurônios humanos portadores de uma mutação real causadora de doenças”, disse Samelson. “Essas células apresentam naturalmente diferenças no processamento da tau, o que nos dá a confiança de que os mecanismos que identificamos são relevantes para as doenças humanas”.

Além do CRL5SOCS4, a triagem genética em larga escala revelou vias biológicas adicionais não anteriormente ligadas à regulação da tau. Isso inclui um processo de modificação de proteínas conhecido como UFMylation e enzimas que ajudam a construir âncoras de membrana dentro das células.

Embora os resultados sejam promissores, os investigadores alertam que é necessário mais trabalho antes que estas descobertas possam ser traduzidas em tratamentos.

O estudo foi financiado pela Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, pelos Institutos Nacionais de Saúde e outras fontes.