Causa genética anteriormente desconhecida da microcefalia identificada

A microcefalia é uma malformação congênita que leva a uma redução significativa do tamanho do cérebro e é frequentemente acompanhada por atraso no desenvolvimento. Uma equipe de pesquisa internacional liderada pelo Dr. Tran Tuoc, do Departamento de Genética Humana da Ruhr University Bochum, Alemanha, descobriu uma causa genética até então desconhecida para esta condição.

Mutações no gene EXOSC10 – um componente central do complexo de degradação do RNA (“exossomo”) – causam microcefalia primária. O trabalho é publicado no diário Cérebro.

Equilíbrio preciso de células-tronco

Durante o desenvolvimento do cérebro humano, as células estaminais neurais devem equilibrar a auto-renovação e a diferenciação para construir o córtex cerebral – a camada externa do cérebro responsável pela cognição e percepção. Se esse equilíbrio for perturbado, ocorrem malformações. “Avanços recentes no sequenciamento do genoma e na engenharia genética estão transformando nossa compreensão dos distúrbios do neurodesenvolvimento”, diz o Dr. Tran Tuoc.

Ele e sua equipe identificaram mutações EXOSC10 de novo em pacientes com microcefalia por meio de triagem genômica de indivíduos com malformações corticais. Para descobrir como essas mutações afetam o desenvolvimento do cérebro, eles geraram modelos condicionais de camundongos que reproduzem as mutações humanas. No cérebro de camundongos em desenvolvimento, a perda parcial de EXOSC10 levou à diferenciação prematura de células-tronco neurais em neurônios, reduzindo o conjunto de progenitores.

“Isso reduziu a população de células-tronco e o córtex cerebral permaneceu menor – refletindo de perto o fenótipo dos pacientes”, diz a primeira autora, Dra. Pauline Ulmke.

Usando sequenciamento de RNA e análises de imunoprecipitação de RNA, os pesquisadores descobriram que EXOSC10 normalmente degrada transcrições principais da via de sinalização Sonic hedgehog (Shh), como Scube1 e Scube3. Quando a função EXOSC10 foi reduzida, essas transcrições se acumularam, levando a uma atividade Shh aberrantemente alta.

“Notavelmente, a redução da sinalização de Shh em camundongos mutantes resgatou em grande parte o tamanho cortical, identificando a atividade excessiva de Shh como o principal fator de microcefalia neste contexto”, conclui o Dr. Ulmke.

Conexão anteriormente desconhecida

“Nosso estudo revela uma ligação até então desconhecida entre o decaimento do RNA e a sinalização Sonic hedgehog no desenvolvimento do cérebro”, explica o Dr. “Isso mostra que um equilíbrio delicado na degradação do RNA é essencial para manter o crescimento adequado do córtex cerebral”. Além de identificar o EXOSC10 como um novo gene da microcefalia, o estudo fornece uma visão mecanicista de como a regulação do RNA pós-transcricional controla a dinâmica dos progenitores e o tamanho do cérebro.

As descobertas não apenas ampliam o panorama genético da microcefalia primária, mas também abrem novos caminhos para explorar o metabolismo do RNA e as vias de sinalização nas malformações cerebrais humanas. Este trabalho destaca como as tecnologias de sequenciamento de última geração e os modelos de camundongos geneticamente modificados podem revelar as bases moleculares de distúrbios complexos do neurodesenvolvimento.