Aumentar a atividade da telomerase retarda o envelhecimento das células pulmonares em estudo de fibrose pulmonar

A fibrose pulmonar – também conhecida em termos técnicos como fibrose pulmonar idiopática (FPI) – é uma doença rara, mas potencialmente fatal. Causa cicatrizes no tecido conjuntivo entre o tecido funcional dos pulmões, levando ao aumento da falta de ar. Os tratamentos atuais podem retardar a progressão da fibrose, mas não podem curá-la. A expectativa média de vida após o diagnóstico é de apenas quatro a seis anos. Novas terapias são, portanto, urgentemente necessárias.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Christian Bär, líder do grupo de pesquisa do Instituto de Estratégias de Terapia Molecular e Translacional da Escola Médica de Hannover (MHH), e seu colega Dr. Shambhabi Chatterjee voltou sua atenção para o interior das células, ou mais precisamente para os telômeros. Estas são capas protetoras nas extremidades dos cromossomos, os portadores de nossa informação genética.

A cada divisão celular, os telômeros encurtam um pouco até atingirem um comprimento crítico e os genes que protegem podem ser danificados. Então a célula para de se dividir e o tecido envelhece.

Em pessoas com fibrose pulmonar, esse processo geralmente ocorre mais rápido que o normal. Os investigadores veem, portanto, uma abordagem terapêutica promissora na enzima telomerase, que protege os telómeros de danos e encurtamento durante a divisão celular.

Num estudo, eles aumentaram a atividade da telomerase nas células pulmonares humanas e no tecido pulmonar, reduzindo significativamente o envelhecimento celular e o desenvolvimento de fibrose.

Os resultados foram publicados na revista Célula Envelhecida. O autor principal é o Dr.

Fator de risco: Telômeros encurtados

O professor Bär e o Dr. Chatterjee estudam há muito tempo o papel da telomerase em relação às doenças. Eles descobriram que a administração de telomerase em modelos de camundongos prolonga significativamente a vida útil de animais adultos e idosos e tem um efeito protetor no coração, mesmo após um ataque cardíaco.

Eles agora investigaram como essa abordagem terapêutica poderia funcionar nos pulmões. Isto ocorre porque um fator de risco para FPI é o encurtamento prematuro dos telômeros nos pulmões. A telomerase, ou mais precisamente a sua subunidade chamada transcriptase reversa da telomerase (TERT), que alonga os telômeros durante o desenvolvimento embrionário, desempenha um papel crucial aqui.

Como a TERT geralmente está desligada em humanos adultos, esta enzima não consegue proteger as extremidades dos cromossomos e, portanto, também o DNA. Os pesquisadores investigaram agora se um excesso de telomerase gerado biomédico poderia ter um efeito positivo no comprimento dos telômeros e, portanto, na doença.

Seções pulmonares de precisão de tecido fibrótico

Para fazer isso, eles introduziram RNA mensageiro (mRNA) contendo o modelo TERT em células do tecido conjuntivo do pulmão humano. “Pudemos ver que o nosso mRNA estava funcionando e que as células estavam lendo e implementando o projeto”, diz o professor Bär.

“A telomerase foi ativada, os biomarcadores do envelhecimento diminuíram e os telômeros dos cromossomos foram alongados novamente”. Em culturas celulares com células precursoras pulmonares, as células também produziram TERT para ativação da telomerase. A abordagem terapêutica funcionou até mesmo em tecido de fibrose pulmonar humana.

Em colaboração com o Instituto Fraunhofer de Toxicologia e Medicina Experimental ITEM, foram produzidas secções pulmonares de precisão especial (PCLS) a partir de material do paciente removido cirurgicamente e tratadas com ARNm de TERT.

“Aqui também os marcadores de envelhecimento e fibrose melhoraram significativamente”, diz o Dr. Chatterjee. “Além disso, os marcadores de inflamação diminuíram, o que significa que o nosso mRNA TERT funciona e a própria estrutura do mRNA não desencadeou uma resposta imunitária prejudicial”.

RNA modificado engana o sistema imunológico

Isto foi conseguido porque os pesquisadores inseriram o modelo TERT em um mRNA modificado (modRNA). Ao contrário do mRNA normalmente encontrado no corpo, este é ligeiramente alterado. Isso permite que seja contrabandeado para o corpo sem alertá-lo e causar reações inflamatórias. Isso ocorre porque nosso sistema imunológico realmente reconhece RNA estranho e impede que ele entre e seja convertido – por exemplo, para defesa contra vírus.

A tecnologia ModRNA já foi usada com sucesso durante a pandemia de coronavírus para desenvolver a vacina COVID-19. Uma vantagem do processo é que esse componente estranho entra nas células, mas não no núcleo celular, e permanece no corpo por apenas alguns dias.

“Isso torna a tecnologia muito mais segura do que as terapias genéticas convencionais, nas quais os genes são introduzidos diretamente no corpo e permanecem lá permanentemente”, observa o professor Bär.

RNA circular expande janela terapêutica

No entanto, o seu curto tempo de retenção também significa que o modelo introduzido só pode ser implementado por um curto período de tempo. Para ampliar ainda mais a janela terapêutica, os pesquisadores modificaram o mRNA mais uma vez e fecharam a cadeia de RNA em um anel.

“Este RNA circular não pode ser destruído tão rapidamente pelas enzimas de degradação”, explica o Dr. Chatterjee. A degradação lenta garante que haja mais telomerase nas células em comparação com o RNA linear, tornando-o mais eficaz.

“De acordo com os nossos resultados, a terapia TERT é uma abordagem promissora para melhorar a saúde das células pulmonares e retardar e talvez até reverter o desenvolvimento da fibrose”, diz o professor Bär. Embalado em nanopartículas lipídicas, o RNA terapêutico poderia eventualmente ser simplesmente inalado.