Ataxia cerebelar de início tardio: uma via genética descoberta

Poderia uma anomalia no cérebro em desenvolvimento explicar as dificuldades motoras que ocorrem décadas mais tarde em pessoas com distúrbios motores raros?

Esta é a genética que está sendo investigada por pesquisadores do centro de pesquisa hospitalar afiliado da Universidade de Montreal, o CRCHUM, liderado pelo neurocientista Éric Samarut e Ph.D. candidata Fanny Nobilleau.

Eles descrevem seu progresso em um estudo publicado em Comunicações da Natureza.

Na sua investigação, os cientistas descobriram que o gene RFC1 desempenha um papel fundamental na formação do cerebelo, a região do cérebro que coordena o movimento.

Esta descoberta abre novas portas para a compreensão da origem biológica das ataxias cerebelares de início tardio. São distúrbios raros caracterizados por dificuldades de coordenação motora.

Estima-se que a prevalência desta grande família de doenças afete uma a três em cada 100.000 pessoas. Até o momento, eles são intratáveis.

Um papel inesperado para um gene universal

Durante muito tempo, o RFC1 foi visto como um simples mecânico do DNA, encarregado de corrigir erros que ocorrem durante a multiplicação celular.

“Pensamos que este gene universal agia em todo o corpo, como um controlador de qualidade que assegurava a integridade do ADN”, disse Samarut, professor assistente da UdeM. “Mas durante o desenvolvimento embrionário, ficamos surpresos ao ver que isso se expressa sobretudo no cerebelo”.

Ao estudar o cérebro em desenvolvimento em modelos de peixe-zebra, a equipe do CRCHUM descobriu que a ausência de RFC1 causa a morte de células que teriam se desenvolvido em neurônios, criando uma malformação do cerebelo desde os primeiros estágios da vida.

“Esta é a primeira vez que uma equipa de investigação estuda a função deste gene num modelo in vivo”, disse Samarut. “Este passo é essencial antes de extrapolarmos as nossas descobertas para o contexto destas doenças”.

Doenças raras, questões fundamentais

Esta descoberta ilumina os potenciais mecanismos biológicos por trás de algumas ataxias cerebelares de início tardio, como CANVAS (Ataxia Cerebelar, Neuropatia, Síndrome de Areflexia Vestibular).

Esta doença rara, muitas vezes sem diagnóstico genético, tem sido associada a expansões genéticas no gene RFC1. Essas expansões ocorrem quando a maquinaria celular responsável pela cópia do DNA comete o erro de adicionar nucleotídeos extras a um gene.

Ainda não se sabe como essas anomalias podem afetar o cérebro e causar dificuldades motoras específicas. No entanto, os recentes avanços feitos pela equipe de Samarut sugerem que as funções normais do RFC1 podem ser alteradas com esta síndrome.

“O que estamos vendo agora é que a ausência de RFC1 impede o desenvolvimento adequado das células do cerebelo”, disse Samarut.

“Poderia tal cerebelo, frágil desde o nascimento, levar a dificuldades motoras muito mais tarde na vida? Isso ainda está para ser determinado. Se esta linha de pensamento fosse comprovada, abriria caminho para um diagnóstico mais precoce, mesmo antes dos sintomas se manifestarem.”

A equipe de Samarut está agora trabalhando para determinar se a atividade do RFC1 é defeituosa em pessoas com CANVAS e se é responsável pelas dificuldades motoras resultantes.

Embora quaisquer aplicações clínicas ainda estejam muito distantes, o seu estudo revelou mecanismos até então desconhecidos, definindo o caminho a seguir para a investigação, especialmente para doenças neurodegenerativas como síndromes parkinsonianas atípicas e atrofia de múltiplos sistemas.