As células cancerosas dependem de um perigoso truque de reparo do DNA

As suas descobertas também sugerem que esta estratégia de sobrevivência pode ser voltada contra os tumores que dela dependem.

Emaranhados de RNA e DNA que ameaçam a estabilidade do genoma

O estudo, publicado em Relatórios de célulasexaminou uma proteína envolvida no desembaraço de material genético retorcido. Isso inclui estruturas conhecidas como R-loops, que são emaranhados de RNA-DNA que podem interromper a função normal do DNA. Estas estruturas formam-se quando o ARN recentemente produzido não se separa da cadeia de ADN da qual foi copiado, deixando um lado do ADN exposto e vulnerável.

“Os loops R são importantes para muitas funções celulares diferentes, mas devem ser rigorosamente controlados”, diz o autor sênior Xiaohua Wu, professor da Scripps Research. “Se não forem devidamente regulamentados, podem acumular-se em níveis prejudiciais e causar instabilidade no genoma”.

O papel do SETX no câncer e nas doenças neurológicas

Os pesquisadores se concentraram em uma proteína helicase, parte de um grupo de motores moleculares que desenrolam o material genético emaranhado, conhecido como senataxina (SETX). Alterações no gene SETX já estão associadas a doenças neurológicas raras, incluindo ataxia e uma forma de esclerose lateral amiotrófica (ELA). As mesmas mutações também aparecem em certos tipos de câncer de útero, pele e mama. Essa conexão levantou uma questão importante. Como as células cancerígenas lidam com o estresse causado pelo excesso de R-loops quando o SETX está ausente ou com defeito?

Uma crise celular desencadeia reparos de emergência

Para encontrar respostas, a equipe de Wu estudou células sem SETX que apresentavam níveis incomumente altos de R-loops. Eles então observaram o que aconteceu quando quebras de fita dupla se formaram nesses locais emaranhados. Como esperado, as células acumularam danos significativos no DNA. O que surpreendeu os pesquisadores foi a agressividade com que as células responderam.

“Ficamos surpresos, mas entusiasmados, ao descobrir que a célula ativa um mecanismo de reparo de emergência do DNA chamado replicação induzida por quebra (BIR)”, diz Wu.

Replicação induzida por interrupção como sistema de backup

Em circunstâncias normais, o BIR ajuda a resgatar garfos de replicação de DNA paralisados. Também pode atuar como uma opção de reparo alternativo para quebras de fita dupla. Em vez de fazer correções pequenas e precisas, o BIR copia longos trechos de DNA para reconectar pedaços quebrados. Esta cópia rápida e extensa permite que as células sobrevivam a danos graves, mas tem um custo.

“É como uma equipe de reparos de emergência que trabalha intensamente, mas comete mais erros”, diz Wu.

Os pesquisadores descobriram que sem SETX, os loops R se acumulam diretamente nos locais de quebra do DNA. Esse acúmulo interfere nos sinais normais de reparo da célula. Como resultado, as extremidades quebradas do DNA são excessivamente aparadas, expondo longas seções de DNA de fita simples. Essas regiões expostas atraem o maquinário BIR, incluindo o PIF1, uma helicase essencial para o funcionamento do BIR. Juntos, o DNA exposto e o PIF1 atuam como um gatilho que inicia o processo de reparo do BIR.

Uma vantagem de sobrevivência que cria uma fraqueza

Embora o BIR seja propenso a erros, ele permite que células deficientes em SETX sobrevivam. Com o tempo, porém, essas células tornam-se dependentes do BIR para reparar danos no DNA. Se esta via de reparação for bloqueada, as células perdem a capacidade de reparar quebras na cadeia dupla e morrem. Este tipo de vulnerabilidade é conhecido como letalidade sintética, um princípio já utilizado em vários tratamentos direcionados ao câncer.

A equipe de Wu descobriu que as células deficientes em SETX dependem especialmente de três proteínas relacionadas ao BIR: PIF1, RAD52 e XPF.

“O que é importante é que estes não são essenciais nas células normais, o que significa que poderíamos matar seletivamente os tumores deficientes em SETX”, diz Wu.

Da descoberta à terapia potencial

Embora as descobertas apontem para uma estratégia promissora, Wu adverte que as aplicações clínicas levarão tempo.

“Estamos agora explorando maneiras de inibir esses fatores BIR, tentando encontrar aqueles com atividade correta e baixa toxicidade”, acrescenta ela.

A equipa também está a investigar quais os cancros que acumulam os níveis mais elevados de R-loops e em que condições. Identificar os tumores com maior probabilidade de responder às terapias direcionadas ao BIR será o próximo passo fundamental.

Embora a deficiência de SETX em si seja relativamente rara, muitos cancros criam alças R através de outras vias, incluindo a activação de oncogenes ou sinalização hormonal, como o estrogénio, em certos cancros da mama. Isto significa que a abordagem pode ser relevante para uma gama muito mais ampla de tumores, não apenas para aqueles com mutações SETX.

Além de Wu, os autores do estudo “A replicação induzida por quebra é ativada para reparar quebras de fita dupla associadas ao loop R em células deficientes em SETX” incluem Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao e Sameer Bikram Shah da Scripps Research; e Linda Z. Shi, da Universidade da Califórnia em San Diego.

Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas GM141868, CA294646, CA244912 e CA187052).