Após 11 anos de pesquisa, os cientistas descobrem uma nova fraqueza nos fungos mortais

Criptococo infecções podem ser fatais. O fungo muitas vezes desencadeia doenças semelhantes à pneumonia e é especialmente perigoso para pessoas com sistema imunológico enfraquecido, incluindo pacientes com câncer e indivíduos que vivem com HIV. Também é conhecido por resistir a muitos medicamentos disponíveis. Outras ameaças fúngicas apresentam comportamento semelhante, incluindo Candida auris e Aspergillus fumigatus. Como Criptococoambos foram designados como patógenos prioritários pela Organização Mundial da Saúde.

Apesar da gravidade dessas infecções, os médicos estão limitados a apenas três opções principais de tratamento antifúngico.

Tratamentos limitados e efeitos colaterais tóxicos

Os medicamentos antifúngicos mais eficazes pertencem a uma classe chamada anfotericina. No entanto, essas drogas são conhecidas por prejudicar tanto os pacientes quanto os patógenos. Gerry Wright, professor do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas de McMaster, brinca que a anfotericina é frequentemente chamada de “anfotericina”.terrível“por causa de seus graves efeitos tóxicos em humanos.

“As células fúngicas são muito parecidas com as células humanas, então os medicamentos que as prejudicam tendem a nos prejudicar também”, diz ele. “É por isso que há tão poucas opções disponíveis para os pacientes.”

As restantes duas classes de medicamentos antifúngicos, azóis e equinocandinas, são muito menos eficazes, particularmente contra Criptococo. Segundo Wright, os azóis apenas retardam o crescimento dos fungos em vez de matar o organismo. As equinocandinas tornaram-se inúteis contra Criptococo e vários outros fungos devido à resistência generalizada.

Recorrendo a moléculas auxiliares para uma nova estratégia

Com poucos medicamentos aprovados, pouco progresso no desenvolvimento de antifúngicos e resistência crescente, os investigadores estão agora a concentrar-se numa abordagem diferente, utilizando compostos conhecidos como adjuvantes.

“Os adjuvantes são moléculas auxiliares que na verdade não matam os patógenos como os medicamentos, mas, em vez disso, os tornam extremamente suscetíveis aos medicamentos existentes”, explica Wright, membro do Instituto Michael G. DeGroote para Pesquisa de Doenças Infecciosas (IIDR).

Para encontrar um adjuvante que pudesse fazer Criptococo mais vulneráveis ​​ao tratamento, a equipe de Wright examinou milhares de compostos da extensa biblioteca química de McMaster.

Redescobrindo uma molécula esquecida

Os pesquisadores identificaram rapidamente um candidato promissor. Butirolactol A é uma molécula produzida por certas bactérias Streptomyces que eram conhecidas há décadas, mas amplamente ignoradas. Quando combinado com medicamentos à base de equinocandina, o composto permitiu que esses medicamentos matassem fungos que não conseguiam eliminar por si próprios.

A princípio, a equipe não entendeu como a molécula funcionava e quase a descartou.

“Esta molécula foi descoberta pela primeira vez no início da década de 1990 e ninguém nunca a olhou realmente desde então”, diz Wright. “Então, quando apareceu em nossas telas, meu primeiro instinto foi me afastar dele. Pensei: ‘é um composto conhecido, parece anfotericina, é apenas mais uma molécula tóxica, que não vale o nosso tempo'”.

A persistência compensa

Wright diz que o projeto continuou graças à persistência do pós-doutorado Xuefei Chen.

“No início, a atividade desta molécula parecia ser bastante boa”, diz Chen, que trabalha no laboratório de Wright. “Eu senti que se houvesse uma pequena chance de que pudesse reviver uma classe inteira de medicamentos antifúngicos, teríamos que explorá-la”.

Seguiram-se anos de investigação detalhada, que Wright descreve como “investigação meticulosa e trabalho de detetive”. Esse esforço finalmente revelou como funciona o butirolactol A.

Como a molécula desarma fungos mortais

Chen descobriu que o butirolactol A bloqueia um complexo proteico essencial para Criptococo sobrevivência. Wright descreve o efeito vividamente. “Quando está preso, o inferno começa.” Uma vez interrompido este sistema crítico, o fungo fica totalmente exposto a medicamentos aos quais resistiu anteriormente.

Outras experiências mostraram que a molécula tem efeitos semelhantes sobre Candida auris. A equipe trabalhou ao lado de pesquisadores no laboratório do professor McMaster Brian Coombes, também membro do IIDR. Estes resultados sugerem que a descoberta pode ter um amplo potencial clínico, além de um único patógeno.

Mais de uma década em construção

Wright diz que as descobertas, publicadas recentemente na revista Célularepresentam mais de dez anos de pesquisa.

“A primeira triagem que colocou o butirolactol A no nosso radar aconteceu em 2014”, observa. “Mais de onze anos depois, graças quase inteiramente a Chen, identificamos uma candidata legítima a droga e um alvo inteiramente novo para atacar com outras novas drogas”.

A descoberta marca o segundo composto antifúngico e o terceiro novo antimicrobiano descoberto pelo laboratório de Wright no ano passado.