Alzheimer pode ser alimentado por um ciclo sono-vigília interrompido

Uma equipe de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, demonstrou agora, em modelos de camundongos, que a doença de Alzheimer perturba os ritmos circadianos em células cerebrais específicas. Esta perturbação altera como e quando centenas de genes são ligados e desligados, alterando processos-chave que ajudam o cérebro a funcionar adequadamente.

Suas descobertas, publicadas em 23 de outubro em Neurociência da Naturezasugerem que restaurar ou estabilizar esses ritmos internos poderia abrir uma nova abordagem para o tratamento da doença de Alzheimer.

“Existem 82 genes que foram associados ao risco da doença de Alzheimer e descobrimos que o ritmo circadiano controla a atividade de cerca de metade deles”, disse Erik S. Musiek, MD, PhD, Professor de Neurologia Charlotte & Paul Hagemann na WashU Medicine, que liderou o estudo. Em camundongos projetados para modelar a doença, esses genes não seguiram mais os padrões diários habituais. “Saber que muitos destes genes da doença de Alzheimer estão a ser regulados pelo ritmo circadiano dá-nos a oportunidade de encontrar formas de identificar tratamentos terapêuticos para os manipular e prevenir a progressão da doença”.

O fardo da interrupção do sono

Musiek, que codirige o Centro de Ritmos Biológicos e Sono (COBRAS) da WashU Medicine e é especialista em envelhecimento e demência, observou que os distúrbios do sono são um dos problemas mais frequentes relatados pelos cuidadores de pacientes com Alzheimer. Seu trabalho anterior mostrou que as mudanças no sono começam anos antes de a perda de memória se tornar evidente. Para além da exaustão tanto para os pacientes como para os cuidadores, estas perturbações criam stress que pode acelerar a progressão da doença.

Quebrar esse ciclo, disse ele, começa com a identificação de onde ele começa. O sistema circadiano do corpo regula cerca de 20% de todos os genes do genoma humano, orquestrando processos vitais como digestão, resposta imunológica e ciclos de sono-vigília.

Em pesquisas anteriores, Musiek identificou uma proteína chamada YKL-40 que flutua naturalmente ao longo do dia e ajuda a controlar os níveis normais de amiloide no cérebro. O excesso de YKL-40, que está ligado ao risco de Alzheimer em humanos, pode desencadear a acumulação de amiloide – uma proteína pegajosa que forma placas, uma das características da doença.

O efeito da amiloide nos mecanismos de temporização do cérebro

Como os sintomas de Alzheimer seguem um padrão diário repetitivo, a equipe suspeitou que mais proteínas e genes regulados pelo ciclo circadiano poderiam estar envolvidos. No novo estudo, eles examinaram a atividade genética no cérebro de camundongos que desenvolveram acúmulo de amiloide, bem como em camundongos jovens saudáveis ​​e camundongos mais velhos sem placas. As amostras foram coletadas a cada duas horas durante um período completo de 24 horas para rastrear como a expressão genética mudou ao longo do ciclo circadiano.

Os pesquisadores descobriram que os depósitos de amiloide perturbavam o ritmo normal de centenas de genes em dois tipos principais de células cerebrais – micróglia e astrócitos. A microglia atua como células imunológicas do cérebro, eliminando resíduos e materiais nocivos, enquanto os astrócitos ajudam os neurônios a se comunicarem e a manterem funções saudáveis. Muitos dos genes afetados são normalmente responsáveis ​​pela capacidade da micróglia de remover resíduos, incluindo a amiloide.

Embora estes genes não tenham sido totalmente desligados, a sua ordem e tempo habituais tornaram-se caóticos, enfraquecendo o sistema coordenado do cérebro para a remoção de toxinas.

Novos ritmos e terapias potenciais

O estudo também revelou que as placas amilóides pareciam criar novos padrões rítmicos em genes que normalmente não seguem um ciclo diário. Muitos desses genes estão envolvidos na inflamação ou na resposta do cérebro ao estresse e ao desequilíbrio.

De acordo com Musiek, estas descobertas sugerem que as terapias destinadas a ajustar os ritmos circadianos na micróglia e nos astrócitos poderiam apoiar uma atividade cerebral mais saudável.

“Temos muitas coisas que ainda precisamos entender, mas onde a borracha encontra a estrada é tentar manipular o relógio de alguma forma, torná-lo mais forte, mais fraco ou desligá-lo em certos tipos de células”, disse ele. “Em última análise, esperamos aprender como otimizar o sistema circadiano para prevenir o acúmulo de amiloide e outros aspectos da doença de Alzheimer”.

Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (R01AG054517, T32AG058518), pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (R01NS102272) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (R00AG061231). Os autores observam que o conteúdo reflete as suas conclusões e não representa necessariamente a visão oficial do NIH.