Alzheimer pode enganar o cérebro para apagar suas próprias memórias

O que permanece muito menos certo é como começa esta destruição. Uma explicação importante centra-se na beta-amiloide, um fragmento de proteína que pode acumular-se no cérebro e danificar os neurónios. Mas os cientistas também associaram a doença de Alzheimer a muitos outros factores, incluindo proteínas tau, lisossomas, inflamação crónica, células imunitárias chamadas microglia e processos biológicos adicionais.

Uma possível ligação entre duas teorias principais

Os investigadores acreditam agora que podem ter encontrado uma forma de ligar duas das ideias mais proeminentes sobre como a doença de Alzheimer se desenvolve. Em um estudo publicado em Anais da Academia Nacional de Ciênciasos cientistas relatam novas evidências de que a beta amilóide e a inflamação podem agir através da mesma via molecular. Ambos parecem convergir para um receptor específico que sinaliza aos neurônios quando eliminar as sinapses, os pontos de contato que permitem a comunicação das células cerebrais.

A pesquisa foi liderada por Carla Shatz, afiliada do Wu Tsai Neurosciences Institute, professora reitora da família Sapp, junto com a primeira autora Barbara Brott, uma cientista pesquisadora do laboratório de Shatz. O trabalho recebeu apoio parcial do Prêmio Catalyst da Knight Initiative for Brain Resilience, um programa focado em reexaminar a biologia básica por trás de doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.

O papel de um receptor de poda de sinapse

Um componente importante do estudo baseia-se em trabalhos anteriores envolvendo um receptor conhecido como LilrB2. Shatz estudou esta molécula durante anos. Em 2006, ela e seus colegas descobriram que a versão do LilrB2 em camundongos desempenha um papel essencial na poda sináptica, um processo normal durante o desenvolvimento e aprendizagem do cérebro na idade adulta.

Descobertas posteriores ligaram esse mesmo receptor ao Alzheimer. Em 2013, a equipe de Shatz mostrou que o beta amilóide pode se ligar ao LilrB2. Quando isso acontece, os neurônios são acionados para remover sinapses. É importante ressaltar que os experimentos também mostraram que a remoção do receptor protegeu geneticamente os camundongos da perda de memória em um modelo da doença de Alzheimer.

Inflamação e a cascata do complemento

A segunda grande linha de pesquisa examinou um processo imunológico conhecido como cascata do complemento. Em condições saudáveis, esse sistema libera moléculas que ajudam o corpo a eliminar vírus, bactérias e células danificadas.

No entanto, a inflamação é um fator de risco bem conhecido para a doença de Alzheimer. Estudos recentes vincularam cada vez mais a cascata do complemento à poda sináptica excessiva e a distúrbios neurológicos. Essas descobertas levaram Shatz a questionar se as moléculas envolvidas na inflamação poderiam interagir com o LilrB2 da mesma forma que o beta amilóide.

Testando uma nova hipótese

Para explorar esta possibilidade, a equipa de investigação examinou moléculas da cascata do complemento para ver se alguma delas se poderia ligar ao receptor LilrB2. Apenas uma molécula se encaixava no projeto. O fragmento de proteína C4d ligou-se com força suficiente para levantar a possibilidade de contribuir diretamente para a perda de sinapses.

Os pesquisadores então testaram essa ideia em animais vivos. Eles injetaram C4d no cérebro de camundongos saudáveis ​​para observar os efeitos. “E eis que ele retirou as sinapses dos neurônios”, disse Shatz – uma grande surpresa para uma molécula que os pesquisadores pensavam anteriormente não ter função alguma.

Um caminho compartilhado para perda de memória

Tomados em conjunto, os resultados sugerem que tanto a beta amilóide como a inflamação podem conduzir à perda de sinapses através do mesmo mecanismo biológico. Isto levanta a possibilidade de que os cientistas precisem repensar como a doença de Alzheimer causa o enfraquecimento da memória.

“Há todo um conjunto de moléculas e caminhos que levam da inflamação à perda de sinapses que podem não ter recebido a atenção que merecem”, disse Shatz, que também é professor de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de neurobiologia na Faculdade de Medicina.

Neurônios como participantes ativos

Os resultados também desafiam uma suposição amplamente difundida na pesquisa sobre Alzheimer. Muitos cientistas acreditam que as células gliais, as células imunológicas do cérebro, são as principais responsáveis ​​pela remoção de sinapses na doença. Este estudo sugere que os próprios neurônios desempenham um papel mais direto.

“Os neurônios não são espectadores inocentes”, disse Shatz. “Eles são participantes ativos.”

Implicações para o tratamento do Alzheimer

Essa percepção pode ter implicações importantes para terapias futuras. Atualmente, os únicos tratamentos aprovados pela FDA para o Alzheimer visam quebrar as placas amilóides no cérebro. Segundo Shatz, essas drogas produziram benefícios limitados e riscos significativos.

“Destruir as placas amilóides não funcionou muito bem e há muitos efeitos colaterais”, como dores de cabeça e sangramento cerebral, disse Shatz. “E mesmo que funcionem bem, você só resolverá parte do problema.”

Uma abordagem mais eficaz pode envolver o direcionamento de receptores como o LilrB2, que controlam diretamente a remoção de sinapses. Ao proteger as sinapses, disse Shatz, pode ser possível preservar a própria memória.

Autores e financiamento do estudo

O estudo foi de autoria de Barbara Brott, Aram Raissi, Monique Mendes, Caroline Baccus, Jolie Huang e Carla Shatz do Departamento de Biologia da Universidade de Stanford, do Departamento de Neurobiologia da Medicina de Stanford e da Bio-X; Kristina Micheva, do Departamento de Fisiologia Molecular e Celular de Stanford; e Jost Vielmetter, do Instituto de Tecnologia da Califórnia.

O apoio financeiro veio dos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG065206 e 1R01EY02858), da Sapp Family Foundation, da Fundação Champalimaud, da Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, da Ruth K. Broad Biomedical Research Foundation e da Phil and Penny Knight Initiative for Brain Resilience no Wu Tsai Neuroscience Institute Stanford University. Amostras de tecido da doença de Alzheimer humana foram fornecidas pelo Neurodegenerative Disease Brain Bank da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que recebe financiamento do NIH (P01AG019724 e P50AG023501), do Consortium for Frontotemporal Dementia Research e do Tau Consortium.