Alzheimer perturba ritmos circadianos de células cerebrais que limpam placas, mostra estudo em ratos

A doença de Alzheimer é conhecida por alterar o ritmo diário dos pacientes. Noites agitadas com pouco sono e aumento de cochilos durante o dia são indicadores precoces do início da doença, enquanto o pôr do sol, ou confusão no final do dia, é típico de estágios posteriores da doença.

Estes sintomas sugerem uma ligação entre a progressão da doença e o sistema circadiano – o relógio interno do corpo que controla o nosso ciclo de sono e vigília – mas os cientistas não conheciam a natureza completa da ligação.

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, mostraram agora em ratos que os ritmos circadianos dentro de células cerebrais específicas são interrompidos na doença de Alzheimer de maneiras que mudam como e quando centenas de genes regulam funções-chave no cérebro.

As descobertas, publicadas em Neurociência da Naturezasugerem que controlar ou corrigir esses ritmos circadianos pode ser uma forma potencial de tratar a doença.

“Existem 82 genes que foram associados ao risco da doença de Alzheimer e descobrimos que o ritmo circadiano controla a atividade de cerca de metade deles”, disse Erik S. Musiek, MD, Ph.D., Professor de Neurologia Charlotte & Paul Hagemann na WashU Medicine, que liderou o estudo. Em camundongos que modelaram a doença de Alzheimer, os padrões típicos de atividade diária desses genes foram alterados.

“Saber que muitos destes genes da doença de Alzheimer estão a ser regulados pelo ritmo circadiano dá-nos a oportunidade de encontrar formas de identificar tratamentos terapêuticos para os manipular e prevenir a progressão da doença”.

Musiek, codiretor do Centro de Ritmos Biológicos e Sono (COBRAS) da WashU Medicine e neurologista especializado em envelhecimento e demência, disse que as mudanças nos padrões de sono estão entre as preocupações mais frequentes relatadas a ele pelos cuidadores de pacientes com Alzheimer.

Ele e seus colegas demonstraram anteriormente que essas mudanças começam na doença de Alzheimer, anos antes da perda de memória se tornar aparente. Ele observou que, além de criar encargos para cuidadores e pacientes, os padrões de sono perturbados geram estresses biológicos e psicológicos que aceleram a progressão da doença.

Quebrar este ciclo de feedback requer a identificação das suas origens. Acredita-se que o relógio circadiano do corpo atue em 20% de todos os genes do genoma humano, controlando quando eles são ligados ou desligados para gerenciar processos que incluem a digestão, o sistema imunológico e o nosso ciclo sono-vigília.

Musiek já havia identificado uma proteína específica, a YKL-40, que flutua ao longo do ciclo circadiano e regula os níveis normais de proteína amilóide no cérebro. Ele descobriu que uma quantidade excessiva de YKL-40, que está ligada ao risco de Alzheimer em humanos, leva ao acúmulo de amiloide, um acúmulo que é uma marca registrada da doença neurodegenerativa.

Amiloide perturba funções cerebrais rítmicas

A natureza cíclica dos sintomas de Alzheimer sugere que existem mais proteínas reguladas circadianamente e seus genes associados envolvidos além do YKL-40. Assim, neste último estudo, Musiek e seus colegas examinaram a expressão genética no cérebro de camundongos com acúmulos de proteínas amilóides que imitam os estágios iniciais da doença de Alzheimer, bem como em animais jovens e saudáveis ​​e em camundongos idosos sem acúmulos de amilóide.

Os cientistas coletaram tecidos em intervalos de 2 horas durante 24 horas e depois realizaram uma análise de quais genes estavam ativos durante fases específicas do ciclo circadiano.

Eles descobriram que os acúmulos de amiloide alteravam os ritmos diários de centenas de genes nas células cerebrais conhecidas como micróglia e astrócitos de maneiras diferentes daquelas causadas pelo envelhecimento.

A microglia faz parte da resposta imunológica do cérebro, eliminando materiais tóxicos e células mortas, enquanto os astrócitos desempenham funções no apoio e manutenção da comunicação entre os neurônios. Os genes afetados geralmente estão envolvidos em ajudar as células microgliais a quebrar os resíduos do cérebro, incluindo a amiloide.

Embora a perturbação circadiana não tenha desligado totalmente os genes em questão, transformou uma sequência ordenada de eventos num caso disperso que poderia degradar a sincronicidade ideal das funções das células cerebrais, como a eliminação da amiloide.

Além disso, os investigadores descobriram que a presença de amiloide parecia criar novos ritmos em centenas de genes que normalmente não têm um padrão de atividade circadiano. Muitos dos genes estão envolvidos na resposta inflamatória do cérebro a infecções ou desequilíbrios, como o acúmulo de placa amilóide.

Musiek disse que, no geral, as descobertas apontam para a exploração de terapias que visam os ciclos circadianos na micróglia e nos astrócitos para apoiar a função cerebral saudável.

“Temos muitas coisas que ainda precisamos entender, mas onde a borracha encontra a estrada é tentar manipular o relógio de alguma forma, torná-lo mais forte, mais fraco ou desligá-lo em certos tipos de células”, disse ele.

“Em última análise, esperamos aprender como otimizar o sistema circadiano para prevenir o acúmulo de amiloide e outros aspectos da doença de Alzheimer”.