Alterar a ‘embalagem’ do DNA nos neurônios pode ativar ou desativar memórias em ratos

Nossas experiências deixam rastros no cérebro, armazenados em pequenos grupos de células chamados engramas. Acredita-se que os engramas contenham as informações de uma memória e sejam reativados quando nos lembramos, o que os torna muito interessantes para pesquisas sobre memória e perda de memória relacionada à idade ou ao trauma.

Ao mesmo tempo, os cientistas sabem que a biologia da aprendizagem é acompanhada por mudanças epigenéticas, que se referem à forma como a célula regula os genes adicionando “notas adesivas” químicas ao ADN.

Mas a questão de saber se o estado epigenético de um único gene, por sua vez, pode causar uma mudança na memória permaneceu até agora sem resposta.

Uma equipe liderada pelo professor Johannes Gräff, do Laboratório de Neuroepigenética da EPFL, combinou o controle genético baseado em CRISPR com uma técnica que marca células engram em camundongos. Eles se concentraram no Arc, um gene que ajuda os neurônios a ajustar suas conexões com outros neurônios. Ao mirar na região de controle de Arc, a equipe perguntou se acionar seu “interruptor” epigenético poderia alterar diretamente a memória.

O trabalho aparece em Genética da Natureza.

Uma ‘mudança epigenética’

Os pesquisadores desenvolveram ferramentas especializadas baseadas em CRISPR que poderiam diminuir ou aumentar a atividade do Arc nos neurônios da memória. Alguns, como a ferramenta KRAB-MeCP2, foram concebidos para desligar a actividade genética adicionando marcas repressivas que tornam o ADN menos acessível, enquanto outros abriram o ADN e activaram o gene. Essas ferramentas foram essencialmente uma “troca epigenética” para o gene Arc.

Eles então usaram vírus inofensivos para entregar essas ferramentas diretamente no hipocampo dos ratos, uma região cerebral central para armazenar e recuperar memória. Os ratos foram então treinados para vincular um local específico a um leve choque nas patas. Ao alterar o estado epigenético do Arc nos neurônios, os cientistas puderam ver se os animais se lembravam do choque ou não. Eles também adicionaram um “interruptor de segurança” que poderia desfazer a edição e redefinir o estado da memória.

O estudo mostrou que silenciar epigeneticamente o Arc nas células do engrama fez com que os ratos não aprendessem, enquanto aumentá-lo tornou sua memória mais forte. Essas mudanças podem ser revertidas no mesmo animal, mostrando que esse “interruptor” epigenético pode aumentar ou diminuir a expressão da memória. Mesmo memórias que já existiam há vários dias, e que geralmente são difíceis de mudar, poderiam ser modificadas. No nível molecular, a edição causou mudanças na atividade genética e no empacotamento do DNA que correspondiam aos efeitos comportamentais.

Controlando a expressão da memória

O estudo é a primeira demonstração direta de que a mudança do estado epigenético nas células de memória é necessária e suficiente para controlar a expressão da memória. Aponta para novas formas de explorar como as memórias são armazenadas e alteradas, o que poderá eventualmente ser relevante também em humanos.

No futuro, abordagens semelhantes poderão ajudar os investigadores a compreender melhor as condições em que o processamento da memória falha, tais como memórias traumáticas no TEPT, memórias relacionadas com drogas na dependência, ou os problemas de memória que aparecem em doenças neurodegenerativas.