A vitamina A pode estar ajudando o câncer a se esconder do sistema imunológico

Os metabólitos da vitamina A, também chamados de retinóides, há muito que suscitam debate devido aos seus efeitos mistos na saúde e na doença. As novas descobertas, descritas em dois artigos científicos, ajudam a esclarecer esta controvérsia de longa data. Eles também levaram ao desenvolvimento dos primeiros medicamentos experimentais concebidos para interromper a via de sinalização celular desencadeada pelo ácido retinóico.

Como o ácido retinóico prejudica as vacinas contra o câncer

Um dos estudos, publicado em Imunologia da Naturezafoi liderado pelo pesquisador de Ludwig Princeton, Yibin Kang, e pelo estudante de graduação Cao Fang. A equipe descobriu que o ácido retinóico produzido pelas células dendríticas (DCs), células-chave do sistema imunológico responsáveis ​​pela ativação das defesas imunológicas, pode reprogramar essas células de uma forma que promova a tolerância aos tumores.

Esta tolerância reduz significativamente a eficácia das vacinas de células dendríticas, um tipo de imunoterapia concebida para treinar o sistema imunitário para reconhecer e atacar o cancro. Os pesquisadores também descreveram a criação e testes pré-clínicos de um medicamento que bloqueia a produção de ácido retinóico tanto nas células cancerígenas quanto nas DCs. O composto, KyA33, melhorou o desempenho das vacinas DC em estudos com animais e também mostrou potencial como imunoterapia autônoma contra o câncer.

Uma nova estratégia para bloquear a sinalização de retinóides

Um segundo estudo, liderado pelo ex-aluno do laboratório Kang, Mark Esposito, e publicado na revista iCiênciafocado no desenvolvimento de medicamentos que inibem a produção de ácido retinóico e desativam completamente a sinalização de retinóides. Embora os cientistas tenham estudado os retinóides há mais de um século, as tentativas de criar medicamentos que bloqueiem com segurança a sua sinalização falharam repetidamente.

A abordagem descrita neste estudo combinou modelagem computacional com triagem de drogas em larga escala. Esta estratégia forneceu a estrutura utilizada para desenvolver o KyA33, marcando um grande avanço no direcionamento de uma via que resistiu ao desenvolvimento de medicamentos durante décadas.

Amplas implicações para a imunoterapia contra o câncer

“Em conjunto, as nossas descobertas revelam a ampla influência que o ácido retinóico tem na atenuação de respostas imunitárias de importância vital ao cancro”, disse Kang. “Ao explorar este fenômeno, também resolvemos um desafio de longa data na farmacologia, desenvolvendo inibidores seguros e seletivos da sinalização do ácido retinóico e estabelecendo uma prova de conceito pré-clínica para seu uso na imunoterapia contra o câncer”.

Uma forma mortal de tolerância imunológica

O ácido retinóico é produzido por uma enzima chamada ALDH1a3, que é frequentemente encontrada em níveis elevados em células cancerígenas humanas. Uma enzima relacionada, ALDH1a2, produz ácido retinóico em certos subconjuntos de DCs.

Uma vez gerado, o ácido retinóico ativa um receptor dentro do núcleo da célula, lançando uma cascata de sinalização que altera a atividade genética. No intestino, sabe-se que este processo promove a formação de células T reguladoras (Tregs), que ajudam a prevenir reações autoimunes prejudiciais. Até agora, porém, os cientistas não entendiam como o ácido retinóico afeta as próprias células dendríticas.

Por que as células dendríticas são importantes na defesa do câncer

As células dendríticas desempenham um papel central na coordenação das respostas imunológicas. Eles examinam continuamente o corpo em busca de sinais de infecção ou câncer. Quando detectam perigo, processam fragmentos de proteínas anormais e apresentam-nos como antigénios às células T, que depois procuram e destroem células doentes ou cancerosas.

As vacinas de células dendríticas são criadas através da coleta de células imunológicas imaturas do sangue de um paciente e do seu cultivo em laboratório junto com antígenos retirados do tumor desse paciente. Essas células preparadas são então devolvidas ao paciente com o objetivo de desencadear uma poderosa resposta imune antitumoral.

Apesar das melhorias na identificação de antígenos cancerígenos adequados, estas vacinas muitas vezes não apresentam o desempenho esperado. Fang, Kang e seus colegas, incluindo Esposito e o diretor da filial de Princeton, Joshua Rabinowitz, decidiram entender o porquê.

Como a produção de vacinas desencadeia a supressão imunológica

“Descobrimos que, sob condições comumente empregadas para produzir vacinas contra DC, as células dendríticas em diferenciação começam a expressar ALDH1a2, produzindo altos níveis de ácido retinóico”, disse Fang. “A via de sinalização nuclear que ele ativa suprime a maturação das DC, diminuindo a capacidade dessas células de desencadear a imunidade antitumoral. Este mecanismo até então desconhecido provavelmente contribui para o desempenho amplamente abaixo do ideal das DC e de outras vacinas contra o câncer, que tem sido repetidamente observado em ensaios clínicos”.

O problema não para aí. O ácido retinóico liberado pelas DCs também estimula a formação de macrófagos que são menos eficazes no combate ao câncer. À medida que estes macrófagos se acumulam no lugar das DC funcionais, o impacto global das vacinas contra DC é ainda mais reduzido.

Restaurando o poder imunológico com um novo medicamento

Os investigadores demonstraram que o bloqueio da ALDH1a2, quer através de técnicas genéticas ou com KyA33, restaura a maturação das células dendríticas e a sua capacidade de ativar as defesas imunitárias. As vacinas DC criadas na presença de KyA33 geraram respostas imunes fortes e direcionadas em modelos de melanoma em camundongos. Essas respostas atrasaram o desenvolvimento do tumor e retardaram a progressão do câncer.

Quando administrado diretamente em camundongos, o KyA33 também funcionou como uma imunoterapia independente, reduzindo o crescimento do tumor ao estimular o sistema imunológico.

Resolvendo o Paradoxo do Câncer da Vitamina A

O desenvolvimento de inibidores que têm como alvo ALDH1a2 e ALDH1a3 representa uma grande conquista científica. Das doze vias clássicas de sinalização dos receptores nucleares, a via do ácido retinóico foi a primeira descoberta e a única que ainda não tinha sido alvo de medicamentos com sucesso.

O iCiência estudo detalha a abordagem computacional e experimental usada para superar esse desafio. Com estes novos compostos, os investigadores conseguiram finalmente explicar um paradoxo de longa data que envolve a vitamina A e o cancro.

Em experiências de laboratório, o ácido retinóico pode fazer com que as células cancerígenas parem de crescer ou morram, contribuindo para a crença de que a vitamina A tem propriedades anticancerígenas. No entanto, grandes ensaios clínicos e outras evidências mostram que a ingestão elevada de vitamina A aumenta o risco de cancro (e de doenças cardiovasculares) e aumenta as taxas de mortalidade. Altos níveis de enzimas ALDH1A em tumores também estão associados a uma pior sobrevivência em muitos tipos de cancro. Tentativas anteriores de separar as funções das enzimas ALDH1A da produção de ácido retinóico falharam em grande parte.

Como o câncer explora o ácido retinóico

“Nosso estudo revela a base mecanicista deste paradoxo”, disse Esposito. “Mostrámos que a ALDH1a3 é sobre-expressa em diversos cancros para gerar ácido retinóico, mas que as células cancerígenas perdem a sua capacidade de resposta à sinalização do receptor retinóide, evitando os seus potenciais efeitos antiproliferativos ou de diferenciação. Isto explica, em parte, o paradoxo dos efeitos da vitamina A no crescimento do cancro.”

Os pesquisadores também descobriram que o ácido retinóico afeta principalmente o ambiente imunológico ao redor dos tumores, e não as próprias células cancerígenas. Ao entrar no microambiente tumoral, o ácido retinóico suprime as respostas imunológicas, incluindo a atividade das células T que normalmente têm como alvo o câncer.

Para confirmar isto, a equipa mostrou que os inibidores ALDH1a3 estimularam fortes ataques imunitários contra tumores em modelos de ratos, demonstrando o seu potencial como imunoterapias poderosas.

Rumo a novos tratamentos para o câncer e muito mais

“Ao desenvolver candidatos a medicamentos que inibem de forma segura e específica a sinalização nuclear através da via do ácido retinóico, estamos abrindo caminho para uma nova abordagem terapêutica para o câncer”, disse Kang.

Desde então, Esposito e Kang lançaram uma empresa de biotecnologia, Kayothera, para fazer avançar estes inibidores ALDH1A em testes clínicos. A empresa pretende desenvolver tratamentos para múltiplas doenças influenciadas pelo ácido retinóico, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.

Financiamento e Apoio à Pesquisa

O Imunologia da Natureza O estudo foi apoiado pelo Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, pela Fundação Brewster, pela Fundação Susan Komen, pela Metavivor Breast Cancer Research, pela Breast Cancer Research Foundation e pela American Cancer Society.

O iCiência O estudo recebeu apoio do Instituto Ludwig para Pesquisa do Câncer, da New Jersey Health Foundation, da Brewster Foundation, da Susan Komen Foundation, da Breast Cancer Research Foundation, da American Cancer Society e da National Science Foundation.

Yibin Kang é membro da filial de Princeton do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, professor de Biologia Molecular da Warner-Lambert/Parke-Davis na Universidade de Princeton e diretor associado do Rutgers Cancer Institute de Nova Jersey.