A variante chave das histonas pode explicar algumas formas de infertilidade

Um fator epigenético essencial para a produção de óvulos maduros em camundongos foi identificado pela primeira vez pelos pesquisadores do RIKEN. Esta descoberta poderá auxiliar na investigação de casos de infertilidade causada por óvulos imaturos.

Os oócitos são células especiais em fêmeas de mamíferos que se desenvolvem em óvulos. Esse desenvolvimento envolve uma jornada longa e complexa que começa antes do nascimento da mãe e culmina na fase reprodutiva mais tarde na vida da mãe.

As mulheres nascem com um conjunto completo de ovócitos nos ovários, mas existem em um estado de “animação suspensa” em que a meiose – a forma especial de divisão celular pela qual os espermatozoides e óvulos são submetidos – foi suspensa.

Na puberdade, os oócitos crescem ao absorver proteínas da mulher. É importante ressaltar que eles também recebem material genético na forma de RNA e informação epigenética – marcadores químicos que podem regular os genes, ligando-os e desligando-os. Finalmente, durante cada ciclo menstrual, vários oócitos crescidos encerram a animação suspensa e retomam a meiose, ou divisão celular, para formar óvulos.

O desenvolvimento do oócito é crucial para a produção de um embrião saudável. Quaisquer problemas que surjam no processo podem comprometer a fertilização ou o desenvolvimento do embrião.

Uma forma fundamental de a informação epigenética da mulher ser transferida para um ovócito é através das histonas – as bobinas em torno das quais as cadeias de ADN são enroladas. As quatro proteínas histonas – H3, H4, H2A e H2B – têm, cada uma, formas alternativas com estruturas químicas ligeiramente diferentes da forma usual. Essas modificações das histonas transmitem informações epigenéticas.

“As modificações das histonas são importantes para regular os genes nos embriões”, diz Azusa Inoue, do Centro RIKEN de Ciências Médicas Integrativas. “Existem muitas modificações nas histonas, algumas das quais ativam genes e outras que os reprimem”.

No entanto, os cientistas não sabiam onde as variantes da proteína H2A estavam localizadas no genoma, nem a sua atividade durante o desenvolvimento do oócito. Para descobrir, Inoue e sua equipe mapearam pela primeira vez a distribuição de variantes H2A em oócitos totalmente crescidos de camundongos. Suas descobertas são publicado em Biologia Estrutural e Molecular da Natureza.

Eles descobriram que uma variante H2A conhecida como H2A.Z, que possui uma sequência de aminoácidos ligeiramente diferente da H2A, está distribuída em trechos de DNA localizados entre os genes. Além disso, o esgotamento do H2A.Z causou uma queda em uma modificação do H3, conhecida como H3K4me3. Por outro lado, a redução do H3K4me3 reduz o H2A.Z. Em ambos os casos, o desenvolvimento do oócito foi gravemente prejudicado.

Esses resultados podem ser importantes para a compreensão da fertilidade humana. “Descobrimos que o H2A.Z é vital para o desenvolvimento de oócitos saudáveis ​​em camundongos”, diz Inoue. “É possível que o H2A.Z defeituoso possa estar por trás de algumas formas de infertilidade nas pessoas.”