A terapia genética pode oferecer uma nova esperança para crianças com doença rara e fatal

Em 1962, um residente de neurologia pediátrica do Instituto Neurológico de Columbia e seus colegas do Colégio de Médicos e Cirurgiões publicaram um artigo detalhado em Pediatria descrevendo uma nova síndrome de neurodegeneração em bebês do sexo masculino.

O residente, John Menkes, MD, havia visto o caso índice alguns anos antes no Babies Hospital (agora Morgan Stanley Children’s Hospital no NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center). O menino atingiu marcos iniciais de desenvolvimento, como controle da cabeça e sorriso, às seis semanas de idade. Mas então a criança regrediu abruptamente. Ele perdeu peso e controle muscular e logo desenvolveu convulsões frequentes. Nada que Menkes fez pareceu ajudar, e a criança morreu aos 18 meses de idade.

Depois de examinar os registros de outros quatro bebês do sexo masculino da mesma família da cidade de Nova York que haviam chegado ao Hospital Infantil com sintomas semelhantes, Menkes deduziu que a condição era um distúrbio genético recessivo ligado ao cromossomo X. Uma década depois, a causa foi identificada como deficiência de cobre – uma descoberta que revelou a necessidade crítica do cérebro humano por este metal residual. Um estudo mais aprofundado também revelaria a raridade da doença, que afecta cerca de 1 em cada 35.000 nascidos vivos do sexo masculino.

“É uma doença trágica”, diz Stephen G. Kaler, MD, professor recentemente recrutado de pediatria no Colégio de Médicos e Cirurgiões de Vagelos, que dirige a Clínica de Doenças de Columbia Menkes. “Os bebês afetados que nascem saudáveis ​​ficam doentes em semanas, com convulsões, atraso no crescimento e atrasos no desenvolvimento. Sem tratamento, há uma espiral descendente inexorável e a morte geralmente ocorre por volta dos dois anos de idade. É obviamente muito difícil para os pais.”

No final da década de 1980, Kaler fazia pós-doutorado em um laboratório do NIH que estudava o metabolismo humano do cobre quando encontrou pela primeira vez a doença de Menkes, como passou a ser chamada.

“Havia vários distúrbios hereditários do metabolismo do cobre conhecidos naquela época”, diz Kaler. “A doença de Menkes foi a que parecia ter maior necessidade de atenção tanto do ponto de vista científico básico quanto do tratamento, razão pela qual fui atraído por ela.”

Três décadas depois, as terapias desenvolvidas através da investigação de Kaler poderão em breve mudar a perspectiva das crianças nascidas com Menkes. Um deles, um medicamento que aumenta drasticamente a sobrevida em pacientes com Menkes, chamado histidinato de cobre (CuHis), está atualmente em revisão para aprovação de um novo medicamento pelo FDA. E uma terapia genética viral desenvolvida pelo laboratório de Kaler, combinada com CuHis, pode proporcionar às crianças benefícios ainda maiores – e possivelmente futuros a longo prazo.

Um primeiro começo com injeções de cobre

A primeira tentativa de Kaler, no início da década de 1990, de tratar Menkes começou com a suplementação de cobre. Uma equipe no Canadá experimentou administrar injeções de CuHis a duas crianças com doença de Menkes para aumentar os níveis de cobre, e Kaler iniciou um protocolo no NIH Clinical Center.

“Foi uma oportunidade única, pois no NIH pude tratar pacientes de todo o país, de todo o mundo com esta doença rara e avaliar formalmente a sua eficácia em ensaios clínicos”.

Os primeiros resultados foram mistos, diz Kaler. Ele aprendeu que as crianças com variantes mais leves no gene de transporte de cobre de Menkes responderam melhor à suplementação de cobre, assim como as crianças que foram tratadas logo após o nascimento.

Uma experiência mais longa com mais pacientes identificou benefícios distintos na sobrevivência e nos resultados clínicos, mesmo com variantes graves de perda de função usando uma formulação CuHis produzida no NIH e posteriormente pela Cyprium Therapeutics e Sentynl Therapeutics, parceiros biofarmacêuticos.

Entre os pacientes tratados logo após o nascimento, a sobrevida média saltou para 15 anos; alguns participantes até foram para a faculdade, ingressaram no mercado de trabalho e levaram uma vida quase normal. As crianças tratadas posteriormente, que já apresentavam sintomas, também apresentaram benefício de sobrevivência, vivendo em média até os cinco anos de idade.

“Os CuHis deram aos pais mais tempo com os filhos e sei que eles apreciaram profundamente isso”, diz Kaler. “Mas parecia que para tratar a doença de forma mais completa, também precisávamos de uma estratégia de substituição genética.”

As injeções introduzem cobre na corrente sanguínea, explica Kaler, mas como erros no gene Menkes prejudicam o transporte de cobre, muitas células, incluindo os neurônios do cérebro, não recebem quantidade suficiente do elemento.

Uma terapia genética associada à suplementação de cobre resolve ambos os problemas.

Sucesso da terapia genética em estudos com animais

Antes de ingressar na Columbia em agosto de 2024, Kaler deixou o NIH para trabalhar com pioneiros da terapia genética viral no Nationwide Children’s Hospital e na Ohio State University em Columbus, Ohio, para criar uma terapia genética Menkes. A terapia, injetada na corrente sanguínea, fornece um gene transportador de cobre funcional ao cérebro.

Os primeiros testes pré-clínicos do projeto mais recente de Kaler foram publicados em agosto de 2025 em Avanços da Ciência e mostram resultados notáveis ​​quando combinadas com injeções de CuHis: uma única dose da terapia genética atinge o cérebro e previne a doença em quase 100% dos camundongos com defeito no gene Menkes.

“Precisamos fazer testes adicionais em animais para confirmar a segurança desta terapia genética para que ela possa ser usada em seres humanos, e acho que provavelmente estaremos a um ou dois anos de iniciar um ensaio clínico do tratamento combinado”, diz Kaler.

“A esperança é que, juntamente com os avanços na triagem neonatal para permitir a detecção precoce, o tratamento da doença de Menkes com CuHis mais a terapia genética altere a história natural desta condição”, diz Kaler. “Isso fecharia um ciclo em uma história para a qual o NewYork Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center e o NINDS foram tão importantes.”

“Tem sido dito sobre alguns esforços que não existe solução mágica e que o progresso deve ser medido em décadas. A perda de uma criança pequena é uma das maiores tragédias da vida, e os avanços recentes e potenciais aprovações da FDA para esses tratamentos são satisfatórios. Há mais trabalho a fazer, é claro, mas pelo menos agora temos um caminho racional a seguir e podemos imaginar um dia em que a vida das crianças e de seus pais não será mais ofuscada por esta doença difícil.”