A sinalização do intestino para o cérebro restringe o apetite por proteínas pós-doença, descobrem os pesquisadores

Quando ficamos doentes, com gripe, por exemplo, ou pneumonia, pode haver um período em que os principais sintomas da nossa doença tenham desaparecido, mas ainda não nos sentimos bem.

“Embora isso seja comum, não há uma maneira real de quantificar o que está acontecendo”, diz Nikolai Jaschke, MD, Ph.D., que concluiu recentemente uma bolsa de pós-doutorado na Yale School of Medicine (YSM), no laboratório de Andrew Wang, MD, Ph.D., professor associado de medicina interna (reumatologia). “E, infelizmente, faltam-nos ferramentas terapêuticas para apoiar as pessoas neste estado”.

Jaschke percebeu isso enquanto cuidava de pacientes em recuperação de doenças agudas e, quando ingressou no laboratório de Wang, começou a estudar o que acontecia no corpo durante a recuperação. Através deste trabalho, Jaschke, Wang e seus colegas descobriram uma via de sinalização do intestino para o cérebro em ratos que restringe o apetite – especificamente por proteínas – durante a recuperação. Eles publicado suas descobertas em 4 de novembro em Célula.

“A esperança é que no futuro possamos desenvolver abordagens terapêuticas para apoiar o processo de recuperação”, diz Jaschke, co-autor do estudo e agora investigador principal e médico do Centro de Imunologia Translacional de Hamburgo e do Centro Médico Universitário Hamburg-Eppendorf, na Alemanha.

A redução do apetite por proteínas está ligada à amônia

Muitas pessoas experimentam perda de apetite quando estão doentes e, com menos ingestão de alimentos, seus corpos começam a quebrar moléculas como proteínas para obter energia. Isso é conhecido como estado catabólico e foi onde os pesquisadores começaram seu trabalho.

Eles ofereceram aos ratos que estavam em estado catabólico uma de três dietas, cada uma com as mesmas quantidades de calorias e micronutrientes, mas diferentes macronutrientes: proteínas, carboidratos ou gordura. Os ratos que receberam dietas ricas em carboidratos e gorduras comeram as quantidades esperadas, mas aqueles que receberam a dieta rica em proteínas comeram muito menos do que os ratos que não estavam em estado catabólico.

Através de várias abordagens experimentais, Jaschke e colegas descobriram que ratos em recuperação de estados catabólicos apresentavam uma aversão excepcionalmente forte a alimentos ricos em proteínas.

As proteínas são constituídas por aminoácidos, por isso os investigadores testaram os 20 aminoácidos diferentes para ver se algum (ou todos) levaria à mesma redução na ingestão de alimentos. Eles encontraram apenas três: glutamina, lisina e treonina. Quando receberam alimentos sem esses três aminoácidos, os ratos catabólicos comeram muito bem.

Isso deixou os pesquisadores se perguntando o que havia de especial nesses três aminoácidos, e foi nessa época que Jaschke descobriu algo que ajudou a responder a essa pergunta.

“Eu estava dando aos ratos a dieta rica em proteínas por um longo período de tempo para ver se o apetite deles mudaria com o tempo, e eles mudaram. Os ratos aumentaram lentamente a quantidade que comiam”, diz Jaschke. “Mas então percebi que a cama da gaiola estava muito molhada e percebi que as garrafas de água estavam vazando. Acontece que era urina e os ratos estavam urinando mais de 10 vezes a quantidade que normalmente fazem.”

Quando a proteína, seja armazenada nos tecidos ou consumida na dieta, é decomposta, é gerada amônia, que deve ser desintoxicada pelo fígado e excretada pelos rins. Este processo requer água e, portanto, aumenta a micção. Juntas, estas observações levaram à ideia de que os ratos estavam ajustando a ingestão de aminoácidos com base na sua capacidade de desintoxicar a amônia.

Os pesquisadores examinaram então se a glutamina, a lisina e a treonina produzem mais amônia do que outros aminoácidos. A amônia é tóxica, então se esses três aminoácidos produzem mais, isso poderia explicar por que os ratos os evitam.

Os pesquisadores descobriram que, de fato, os três aminoácidos levaram a níveis mais elevados de amônia do que outros aminoácidos. Além disso, quando a sua capacidade de desintoxicar a amónia aumentou, os ratos foram capazes de comer mais alimentos ricos em proteínas.

“Ainda não está claro por que são mais amoniogénicos, mas as nossas descobertas sugerem colectivamente que esta geração de amónia é necessária e suficiente para a aversão às proteínas que observámos nos ratos catabólicos”, diz Jaschke.

Uma dieta melhor para recuperação

Como as pessoas geralmente comem menos enquanto estão doentes, normalmente receberão refeições ricas em proteínas se estiverem se recuperando em um hospital para ajudar a repor a proteína que perderam. Mas dois ensaios clínicos recentes descobriram que a proteína extra durante a recuperação de doenças críticas, na verdade, não ajudou nos resultados dos pacientes, mas piorou as coisas.

O novo estudo foi feito em ratos e, observam os cientistas, mais pesquisas precisam ser feitas para ver se essas observações se traduzem em humanos. Mas os resultados do ensaio convergem com os deste estudo para sugerir que pesquisas adicionais possam identificar uma dieta de recuperação mais eficaz.

Joseph Luchsinger, MD, Ph.D., co-primeiro autor do estudo e residente no Programa de Treinamento em Pesquisa em Neurociências do YSM, estava interessado neste trabalho por causa das aplicações que viu em seu campo.

“Como e por que escolhemos comer é pouco compreendido”, diz Luchsinger. “E é significativamente alterado nas doenças psiquiátricas, desde depressão e ansiedade até anorexia, mas ainda não sabemos por que isso acontece”.

Luchsinger estava interessado em saber como as descobertas de Jaschke poderiam se relacionar com doenças psiquiátricas e, particularmente, com aquelas, como a anorexia, para as quais atualmente não temos medicamentos. Juntos, a equipe descobriu um eixo de sinalização do intestino para o cérebro que regula essa falta de apetite por proteínas pós-doença.

O intestino e o cérebro se comunicam para suprimir o apetite por proteínas

Primeiro, os investigadores identificaram onde a produção de amoníaco estava a ser detectada no corpo – uma parte do intestino delgado chamada duodeno – e que estava a ser detectada por um receptor específico num tipo de célula. Quando desenvolveram ratos sem o receptor, os animais não tinham aversão a alimentos ricos em glutamina, lisina e treonina. Por outro lado, a ativação do receptor suprimiu fortemente a ingestão de alimentos.

“Sendo este um comportamento, tem de ser controlado de alguma forma pelo cérebro, por isso começámos a procurar quais as áreas cerebrais que poderiam estar envolvidas”, diz Luchsinger.

Eles encontraram duas regiões no tronco cerebral onde a ativação se alinhava com a ingestão de proteínas e a produção de amônia – a área postrema e o núcleo do trato solitário. Embora se saiba que estas áreas estão envolvidas na saciedade e nas náuseas e já são alvo farmacologicamente de medicamentos como a semaglutida (Ozempic) para supressão do apetite, permanece a questão de como a detecção de amónia no intestino delgado estava a ser transmitida ao cérebro.

Os neurônios que inervam o duodeno ficam dentro de parte do nervo vago, um feixe de fibras sensoriais que fornece informações de órgãos, incluindo o intestino, ao tronco cerebral.

Quando os pesquisadores silenciaram os neurônios que inervam o duodeno, os ratos comeram mais proteínas. As descobertas indicam que durante a recuperação da doença, esta sinalização do intestino para o cérebro é capaz de detectar amônia prejudicial antes que ela comece a circular no sangue e suprimir o apetite por proteínas.

Ainda há mais para descobrir, dizem os pesquisadores. Por exemplo, quando neutralizaram as várias partes deste sistema, os ratos nunca comeram proteínas em excesso, sugerindo que há camadas adicionais de regulação a identificar. Mas as descobertas são intrigantes de várias maneiras.

“O próximo passo é comparar diferentes dietas em diferentes estados fisiológicos e de doença para ver se a redução da quantidade destes três aminoácidos pode promover a recuperação da doença”, diz Jaschke. “E isso seria relevante para pessoas com distúrbios do ciclo da ureia, para suprimir o apetite hiperativo e para estimular o apetite quando ele está patologicamente suprimido, como na anorexia ou na caquexia do câncer”.