A razão oculta pela qual a imunoterapia contra o câncer geralmente falha

Este desafio levou os investigadores a olhar além do tumor em si e a examinar mecanismos mais amplos de resistência imunitária. Os cientistas estão cada vez mais concentrados em como os cancros suprimem a actividade imunitária em todo o corpo, e não apenas no local do tumor. Uma área emergente de interesse envolve pequenas vesículas extracelulares (sEVs), pequenas partículas libertadas pelas células cancerígenas que podem transportar moléculas imunossupressoras e enfraquecer a resposta imunitária de formas que ainda não são totalmente compreendidas.

Investigando como o PD-L1 é empacotado e lançado

Para compreender melhor este processo, uma equipa de investigação da Fujita Health University, no Japão, liderada pelo professor Kunihiro Tsuchida, trabalhou com colaboradores do Tokyo Medical University Hospital e da Tokyo Medical University. Seu objetivo era descobrir como o PD-L1, uma proteína chave do ponto de controle imunológico, é carregado seletivamente em sEVs e determinar se essa via poderia ser direcionada terapeuticamente.

O estudo, publicado em Relatórios Científicosfoi construído em torno de uma questão central sem resposta. “As células cancerosas liberam pequenas vesículas extracelulares contendo PD-L1, que se acredita reduzirem a eficácia da imunoterapia contra o câncer. No entanto, ainda não está claro como o PD-L1 é classificado nessas vesículas.” Abordar esse mistério tornou-se a base da pesquisa.

Um novo ator molecular na resistência imunológica

Usando uma ampla gama de técnicas, incluindo biologia molecular e celular, testes bioquímicos e farmacológicos, amostras derivadas de pacientes e bioinformática, os pesquisadores identificaram o tipo ubiquitina 3 (UBL3) como um fator chave que controla como o PD-L1 é direcionado para os sEVs.

Eles descobriram que o PD-L1 sofre uma modificação pós-traducional anteriormente desconhecida envolvendo o UBL3. Esta modificação ocorre através de uma ligação dissulfeto e difere do processo clássico de ubiquitinação. Outras experiências mostraram que um aminoácido específico, a cisteína 272 na região citoplasmática do PD-L1, é essencial para esta modificação.

Quando os níveis de UBL3 aumentaram nas células cancerígenas, a quantidade de PD-L1 empacotado em sEVs aumentou acentuadamente, embora o PD-L1 total dentro das células permanecesse inalterado. Em contraste, a redução dos níveis de UBL3 levou a uma queda clara no carregamento de PD-L1 nas vesículas e na liberação fora da célula. Juntos, esses resultados confirmaram que o UBL3 desempenha um papel central no direcionamento do PD-L1 para os sEVs.

As estatinas interferem em uma importante via de escape imunológico

Uma das descobertas mais surpreendentes ocorreu quando a equipe examinou medicamentos que poderiam interferir nesse processo. Eles descobriram que as estatinas, amplamente prescritas para reduzir o colesterol, bloqueiam fortemente a modificação do UBL3. Todas as estatinas usadas clinicamente testadas no estudo reduziram a atividade do UBL3, diminuíram a modificação do PD-L1 e diminuíram drasticamente a quantidade de PD-L1 classificado em sEVs.

Estes efeitos ocorreram em concentrações muito baixas do medicamento, alcançáveis ​​em pacientes e não estavam associadas a efeitos tóxicos nas células. É importante ressaltar que amostras de sangue de pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas mostraram um padrão semelhante. Entre os pacientes com alta expressão tumoral de PD-L1, aqueles que tomavam estatinas apresentavam níveis significativamente mais baixos de sEVs contendo PD-L1 no sangue em comparação com pacientes que não usavam estatinas.

Análises adicionais de bioinformática revelaram que a expressão combinada de UBL3 e PD-L1 estava associada a resultados de sobrevivência em pacientes com câncer de pulmão. Esta descoberta destaca a potencial importância clínica desta via regulatória recentemente identificada.

O que isso significa para o tratamento do câncer

Tomados em conjunto, estes resultados ajudam a explicar porque é que os inibidores do checkpoint imunológico falham frequentemente e apontam para uma forma prática de melhorar o seu desempenho. O estudo revela um mecanismo oculto pelo qual as células cancerígenas espalham o imunossupressor PD-L1 através de vesículas extracelulares, permitindo que os tumores enfraqueçam as respostas imunitárias muito para além do seu ambiente imediato.

Ligar esta via às estatinas é especialmente importante porque estes medicamentos são amplamente utilizados, baratos e geralmente seguros. Isto levanta a possibilidade de que os resultados possam ser traduzidos para a prática clínica de forma relativamente rápida. Como observam os pesquisadores: “No longo prazo, esta pesquisa pode levar a imunoterapias contra o câncer mais eficazes e acessíveis. Poderia ajudar mais pacientes a se beneficiarem de tratamentos de pontos de controle imunológico, melhorando a sobrevivência e a qualidade de vida em ambientes do mundo real”.

Um novo alvo para superar a resistência à imunoterapia

Em resumo, o estudo mostra que a modificação conduzida pelo UBL3 promove o empacotamento de PD-L1 em ​​sEVs e que as estatinas podem interromper este processo, reduzindo os níveis de PD-L1 imunossupressor circulante. Ao identificar o tráfico de PD-L1 associado a vesículas como um factor modificável de fuga imunitária, a investigação abre um novo caminho promissor para combater a resistência à imunoterapia contra o cancro. A adição de estatinas às estratégias de tratamento combinado poderia oferecer uma maneira simples e escalonável de melhorar os resultados dos pacientes que recebem inibidores do ponto de controle imunológico.