A pesquisa da síndrome VEXAS revela que células-tronco hiperativas da medula óssea podem causar inflamação

Pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) desenvolveram alguns dos primeiros modelos laboratoriais robustos de uma doença inflamatória confusa de início na idade adulta chamada síndrome VEXAS – lançando nova luz sobre seus mecanismos e estabelecendo as bases para possíveis tratamentos direcionados.

A pesquisa – liderada pelos co-autores do estudo, Varun Narendra, MD, Ph.D., médico-cientista especializado em leucemia, e Tandrila Das, Ph.D., pesquisadora, e autor sênior Alexander Gitlin, MD, Ph.D. – baseou-se na experiência da MSK em imunologia e doenças do sangue.

As descobertas da equipe, que foram publicado em Naturezarevelou novos insights sobre os dois problemas principais da doença:

• Primeiro, uma mutação no gene UBA1 empurra as células estaminais formadoras de sangue na medula óssea para produzir demasiadas células mieloides, um tipo de célula imunitária.
• Em segundo lugar, os descendentes destas células que se tornam macrófagos são hipersensíveis a sinais de perigo, fazendo com que se autodestruam e enviem sinais de alarme – o que pode alimentar um ciclo de feedback que atrai mais destas células imunitárias defeituosas, que por sua vez também implodem, libertando uma nova onda de sinais de perigo.

A equipe também mapeou o circuito molecular que faz com que essas células mutantes reajam de forma exagerada – e mostrou em modelos de camundongos que o bloqueio de partes desse “eixo da morte” pode atenuar o ciclo de inflamação que impulsiona a doença.

“Atualmente não existem tratamentos direcionados para a síndrome VEXAS”, diz o Dr. Gitlin, imunologista do Sloan Kettering Institute do MSK. “Temos esperança de que os alvos terapêuticos identificados pela nossa investigação possam abrir caminho para novas abordagens”.

O estudo foi conduzido em colaboração com os laboratórios de Caleb Lareau, Ph.D., da MSK, e Scott Lowe, Ph.D..

VEXAS: Uma doença incômoda que afeta principalmente homens mais velhos

O VEXAS não foi identificado até 2020, quando uma equipe de pesquisadores do National Institutes of Health procurou variantes genéticas em pacientes com sintomas inflamatórios graves e inexplicáveis. Entre estes pacientes, o grupo do NIH identificou uma mutação inesperada no gene UBA1 – agora reconhecido como a causa do VEXAS.

Para a maioria dos pacientes com VEXAS, o problema começa com uma pequena alteração no DNA na posição 41 do gene UBA1, onde a molécula normal de metionina é substituída por um aminoácido diferente.

Este único “erro de digitação” genético pode causar uma variedade de sintomas em todo o corpo, incluindo febres recorrentes, contagens sanguíneas baixas, erupções cutâneas dolorosas, coágulos sanguíneos, falta de ar, dores de cabeça e fadiga extrema.

Pesquisas contínuas mostram que o VEXAS está mais difundido do que se pensava inicialmente – afetando até 1 em cada 4.000 homens com mais de 50 anos em todo o mundo.

O VEXAS afeta principalmente pessoas mais velhas porque surge de uma mutação espontânea no DNA – e não de uma mutação hereditária – e quanto mais as pessoas envelhecem, mais dessas mutações “somáticas” surgem em seu código genético. E afeta principalmente os homens porque o gene UBA1 está localizado no cromossomo X. Os homens têm apenas uma cópia do cromossomo X, enquanto as mulheres têm duas, deixando-lhes uma cópia de “reserva” caso ocorra uma mutação.

(VEXAS significa as características notáveis ​​da síndrome: vacúolos, enzima E1, ligada ao X, autoinflamatória, somática.)

Por que estudar VEXAS em um centro de câncer?

VEXAS não é câncer, mas a doença autoinflamatória compartilha algumas características importantes com os cânceres do sangue – tornando o MSK um local lógico para estudá-lo.

Tal como muitos cancros do sangue, o VEXAS começa com uma mutação nas células estaminais formadoras de sangue e nas células progenitoras, e depois estes clones mutados tornam-se dominantes ao longo do tempo – em detrimento da medula óssea e das células sanguíneas normais. A superprodução de células mieloides também é observada em alguns tipos de câncer do sangue.

A grande diferença entre o VEXAS e o câncer é que o VEXAS é caracterizado por uma desregulação imunológica esmagadora e pela morte excessiva de células inflamatórias.

As ferramentas de precisão necessárias para entender o VEXAS

Como a mutação que causa o VEXAS é tão pequena e precisa, estudar o VEXAS em laboratório tem sido extremamente desafiador. A equipe do MSK usou uma ferramenta semelhante ao CRISPR conhecida como “edição de base” para trocar uma letra de DNA por outra exatamente no local certo em células de camundongos e humanas – criando alguns dos primeiros modelos robustos para estudar os mecanismos da doença.

“Muitas pessoas já ouviram falar do CRISPR-Cas9, a ferramenta de edição genética ganhadora do Nobel, que permite aos cientistas fazer inserções ou exclusões no código genético. Esta é uma tecnologia irmã que permite introduzir mutações pontuais que basicamente alteram apenas uma letra do código genético”, diz o Dr. “Como médico e pesquisador especializado em leucemia e síndromes mielodisplásicas, venho trabalhando há algum tempo para aplicar esse tipo de edição de base às células do sistema hematopoiético, ou produtor de sangue, para que certas variantes genéticas possam ser modeladas em laboratório.

Sinergia com pesquisa imunológica

Foi no estudo do VEXAS que o interesse do Dr. Narendra em desenvolver novos modelos hematopoiéticos sinergizou com a pesquisa imunológica do Dr. O laboratório do Dr. Gitlin, no Programa de Imunologia do MSK, estuda como a sinalização celular controla a natureza e a magnitude da inflamação, que tem aplicações no câncer e outras doenças.

Das e o técnico de pesquisa sênior Linsey Wierciszewski, ambos membros do Laboratório Gitlin, lideraram os estudos bioquímicos que examinaram o que faz com que esses macrófagos mutantes se autodestruam de forma inflamatória quando encontram um sinal de alarme imunológico como o TNF (fator de necrose tumoral, uma citocina) ou LPS (lipopolissacarídeo, uma molécula cujas origens bacterianas o sistema imunológico reconhece).

“TNF e LPS são os tipos de sinais que os macrófagos encontram com bastante frequência”, diz o Dr. “Mas em vez de reagirem normalmente, as células portadoras da mutação VEXAS morrem – e morrem de uma forma bastante inflamatória e que parece propagar ainda mais inflamação, atraindo mais destas células autodestrutivas”.

Além disso, o Dr. Das e Wierciszewski ajudaram a mapear a via de sinalização da morte celular cuja modulação oferece uma promessa para a redução da inflamação relacionada ao VEXAS: o eixo RIPK1-RIPK3-Caspase-8.

“Esta pesquisa remonta às descobertas feitas em MSK na década de 1970”, diz o Dr. Gitlin. “O TNF, identificado pela primeira vez por Lloyd Old e Elizabeth Carswell, foi nomeado pela sua capacidade de matar células tumorais, mas é agora reconhecido como um factor-chave de doenças inflamatórias e pode, paradoxalmente, até promover o crescimento do cancro em alguns contextos.”

A pesquisa não apenas lança uma nova luz sobre o VEXAS, acrescenta o Dr. Gitlin. Isso sugere que a morte celular desregulada pode ser uma causa mais comum de doença inflamatória do que se pensava anteriormente.