A evolução oculta que torna o esperma masculino mais perigoso com a idade

Em um grande estudo publicado em 8 de outubro em Naturezacientistas do Instituto Wellcome Sanger e do estudo TwinsUK do King’s College London mapearam como as mutações prejudiciais no DNA se acumulam em todo o genoma do esperma à medida que os homens envelhecem.

Os resultados abrem novos caminhos para estudar como os fatores ambientais e de estilo de vida podem influenciar a saúde genética das gerações futuras.

Em tecidos que se renovam constantemente, as mutações (alterações no DNA) podem dar uma vantagem a algumas células, permitindo-lhes multiplicar-se mais rapidamente do que outras. Esses grupos de células “clonais” idênticas então se expandem, eventualmente superando em número seus vizinhos. Embora a maioria das mutações nas células comuns do corpo (como as dos órgãos, tecido conjuntivo e ossos) não sejam transmitidas às crianças, as mutações nos espermatozoides e nos óvulos podem ser herdadas. Até recentemente, no entanto, os cientistas não dispunham de ferramentas precisas para medir a intensidade com que certas mutações são favorecidas nos espermatozoides.

Para superar isso, a equipe usou NanoSeq¹uma tecnologia de sequenciamento de DNA altamente precisa, para analisar esperma de 81 homens saudáveis ​​com idades entre 24 e 75 anos.^2,3 As amostras vieram da coorte TwinsUK, o maior registro de gêmeos adultos do Reino Unido, que forneceu uma população diversificada e bem documentada para comparação.

Os dados revelaram que cerca de 2% dos espermatozoides de homens com cerca de 30 anos continham mutações causadoras de doenças. Esta proporção aumentou para 3-5 por cento em homens com idades compreendidas entre os 43 e os 74 anos. Entre os participantes com 70 anos de idade, 4,5 por cento dos espermatozoides continham mutações prejudiciais, mostrando uma ligação clara entre a idade e o risco genético para a descendência.

O aumento não é causado apenas por erros aleatórios de DNA que se acumulam ao longo do tempo. Em vez disso, uma forma sutil de seleção natural dentro dos testículos parece dar a certas mutações uma vantagem reprodutiva, permitindo que se tornem mais comuns durante a formação dos espermatozoides.

Os investigadores identificaram 40 genes que parecem beneficiar deste processo, muitos dos quais estão ligados a graves perturbações do desenvolvimento neurológico em crianças e a riscos hereditários de cancro. Embora se soubesse anteriormente que 13 destes genes estavam envolvidos, o novo estudo mostra que o fenómeno afecta muito mais genes ligados ao crescimento e desenvolvimento celular do que os cientistas pensavam.

Embora o número de espermatozoides portadores de mutações prejudiciais aumente com a idade, nem todas essas mutações levam à concepção ou a uma gravidez saudável. Alguns podem impedir a fertilização ou o desenvolvimento normal do embrião, enquanto outros podem causar aborto espontâneo. Mais estudos são necessários para determinar como o número crescente de mutações nos espermatozoides afeta os resultados de saúde das crianças.

Ao revelar como as mutações surgem e são moldadas pela seleção no esperma, os investigadores esperam refinar as avaliações dos riscos reprodutivos e compreender melhor como a genética, o estilo de vida e o ambiente interagem entre gerações.

Em estudo complementar, também publicado em Natureza,⁴ Cientistas da Harvard Medical School e do Sanger Institute investigaram o mesmo fenômeno de um ângulo diferente, observando mutações já transmitidas às crianças, em vez daquelas medidas diretamente no esperma. Ao analisar o ADN de mais de 54.000 trios de pais e filhos e de 800.000 indivíduos saudáveis, a equipa identificou mais de 30 genes onde as mutações dão aos espermatozoides uma vantagem competitiva, incluindo novamente muitos ligados a doenças raras do desenvolvimento e ao cancro, e muitos que se sobrepõem ao conjunto de genes observados diretamente no esperma. O estudo descobriu que estas mutações podem aumentar as taxas de mutação do esperma em cerca de 500 vezes, o que ajuda a explicar porque é que algumas doenças genéticas raras aparecem quando os pais não carregam as mutações no seu próprio ADN. Curiosamente, o estudo observa que, como estas mutações são comuns no esperma, pode parecer que alguns genes causam associação de doenças falso-positivas devido à elevada taxa de mutação, em vez de uma verdadeira ligação com a doença. O trabalho destaca como a seleção natural dos espermatozoides pode ser diretamente observada no DNA das crianças, influenciando suas chances de herdar certas doenças genéticas.

Matthew Neville, primeiro autor do Instituto Wellcome Sanger, disse: “Esperávamos encontrar alguma evidência de mutações que moldam a seleção nos espermatozoides. O que nos surpreendeu foi o quanto isso aumenta o número de espermatozoides portadores de mutações ligadas a doenças graves”.

O professor Matt Hurles, diretor do Instituto Wellcome Sanger e coautor, disse: “Nossas descobertas revelam um risco genético oculto que aumenta com a idade paterna. Algumas alterações no DNA não apenas sobrevivem, mas também prosperam dentro dos testículos, o que significa que os pais que concebem mais tarde na vida podem, sem saber, ter um risco maior de transmitir uma mutação prejudicial aos seus filhos”.

O professor Kerrin Small, coautor e diretor científico do estudo TwinsUK no King’s College London, disse:”Estamos extremamente gratos aos gêmeos que participaram deste estudo. Ao trabalhar com a coorte TwinsUK, poderíamos incluir amostras longitudinais valiosas ligadas a informações genéticas e de saúde ricas, permitindo-nos explorar como as mutações se acumulam e evoluem com a idade em indivíduos saudáveis. Esta colaboração destaca o poder de grandes coortes populacionais para avançando nossa compreensão do desenvolvimento humano e da herança.”

Raheleh Rahbari, autor sênior e líder de grupo do Wellcome Sanger Institute, disse: “Há uma suposição comum de que, como a linha germinativa tem uma baixa taxa de mutação, ela está bem protegida. Mas, na realidade, a linha germinativa masculina é um ambiente dinâmico onde a seleção natural pode favorecer mutações prejudiciais, às vezes com consequências para a próxima geração”.

Esta pesquisa é parcialmente financiada pela Wellcome. Uma lista completa dos financiadores pode ser encontrada nos agradecimentos da publicação.

Notas

1. Lançado em 2021 pelo Wellcome Sanger Institute, o sequenciamento nanorate (NanoSeq), é um método que permite estudar como ocorrem as alterações genéticas no tecido humano, mantendo alta precisão. O método reduz as taxas de erro para menos de cinco erros por bilhão de chamadas, o que é muito inferior às taxas típicas de mutação somática.
2. Amostras de sangue foram coletadas para garantir que as mutações estudadas nos espermatozoides ocorressem apenas nos espermatozoides.
3. Os pesquisadores dividiram os dados em faixas etárias: 26 a 42 anos (homens mais jovens), 43 a 58 anos (meia-idade) e 59 a 74 anos (homens mais velhos).
4. Sunyaev, S. e outros. (2025) ‘Pontos críticos de mutação humana apontam para expansões clonais nas espermatogônias’. Natureza. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
5. Em um estudo complementar (Lawson, A. e outros) pesquisadores do Instituto Sanger relataram o uso do NanoSeq direcionado para descobrir mutações ocultas que ocorrem naturalmente nos corpos, fornecendo informações sobre os primeiros passos do desenvolvimento do câncer e o papel das mutações em diferentes doenças. Esta equipe também colaborou com o estudo TwinsUK no King’s College London. Eles aplicaram NanoSeq direcionado a amostras de bochechas e sangue de mais de 1.000 voluntários para descobrir um rico cenário de mutações em tecidos saudáveis, que pode ser aplicado em pesquisas futuras sobre envelhecimento e doenças. Targeted NanoSeq é a mesma ferramenta usada no estudo acima. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w