A descoberta de rotas de entrada virais e moléculas chamariz pode bloquear a febre amarela e a encefalite

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, identificaram rotas centrais que dois vírus mortais percorrem para invadir células humanas e projetaram moléculas chamariz que bloqueiam as infecções.

As descobertas – publicadas esta semana em dois estudos separados – preparam o terreno para o desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento para o vírus da febre amarela e os vírus da encefalite transmitida por carraças, membros de um grupo de vírus que inclui os vírus do zika, da dengue, do Nilo Ocidental e da encefalite japonesa. Com a mudança das condições climáticas, estes vírus estão a expandir o seu alcance, aumentando as ameaças que representam para a saúde pública.

O estudo sobre o vírus da febre amarela aparece em Naturezae o estudo focado nos vírus da encefalite transmitida por carrapatos é publicado em PNAS.

“Não existem tratamentos para estas infecções virais, por isso há uma necessidade urgente de novas estratégias para prevenir e tratar estas infecções, que continuam a causar doenças graves e morte em muitos casos”, disse Michael S. Diamond, MD, Ph.D., autor sénior de ambos os estudos e professor de medicina Herbert S. Gasser da WashU Medicine.

“Nossos estudos que mostram como esses vírus entram nas células criam oportunidades para interromper essas rotas, impedindo que infecções virais saltem sobre espécies animais – tanto selvagens quanto domesticadas – e se espalhem pelas populações de pessoas.”

O vírus da febre amarela é transmitido por mosquitos e é comum em partes da África e da América do Sul. Muitas pessoas infectadas apresentam sintomas semelhantes aos da gripe e se recuperam. Segundo a Organização Mundial da Saúde, cerca de 15% das infecções são graves, causando febre alta, insuficiência hepática, hemorragia interna e choque tóxico. Cerca de metade dos casos que chegam à atenção clínica – que chegam a dezenas de milhares todos os anos – terminam em falência de múltiplos órgãos e morte. A vacinação pode proteger contra a febre amarela, mas a única vacina disponível utiliza um vírus vivo, pelo que as pessoas com sistema imunitário enfraquecido, incluindo crianças e adultos mais velhos, não podem tomá-la.

O vírus da encefalite transmitida por carrapatos é transmitido por diversas espécies de carrapatos, e diferentes versões da doença ocorrem em partes da Europa, Rússia e Norte e Leste da Ásia. As formas graves da infecção causam inflamação do cérebro e da medula espinhal, levando a doenças neurológicas e morte. Existe uma vacina inativada para apenas um subtipo deste vírus e é mais frequentemente recomendada para viajantes com alto risco de exposição a carrapatos em áreas endêmicas.

Iscas servem como distração viral para bloquear a infecção

Ao longo de um século de estudo destes vírus, os cientistas não tinham entendido como eles infectam as células. Conhecer a rota da infecção é um passo crucial para impedir a entrada viral.

“O desenvolvimento de vacinas para ambos os vírus começou na década de 1930; no caso da febre amarela, ainda usamos a mesma vacina viva atenuada desenvolvida em 1937 por Max Theiler, que mais tarde ganhou o Prêmio Nobel pela descoberta”, disse o co-autor Daved Fremont, Ph.D., professor de patologia e imunologia, de bioquímica e biofísica molecular, e de microbiologia molecular na WashU Medicine.

“Nossos novos estudos são um passo em direção ao desenvolvimento de uma nova geração de vacinas e estratégias antivirais para infecções ativas. Este trabalho exemplifica a experiência notável que a comunidade WashU Medicine pode trazer para uma questão biomédica significativa.”

Os pesquisadores usaram técnicas genéticas, incluindo a tecnologia de edição genética CRISPR, para identificar uma família de proteínas da superfície celular chamadas receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDLR) como a principal via que esses vírus usam para entrar nas células. Os pesquisadores se concentraram nesses receptores específicos por causa de trabalhos anteriores próprios e de outros, identificando-os como importantes receptores de entrada para outros tipos de vírus, incluindo alfavírus como o vírus da encefalite equina venezuelana.

Em Naturezaos pesquisadores são os primeiros a relatar que o vírus da febre amarela se fixa nos receptores LDLR LRP1, LRP4 e VLDLR.

Em PNASeles mostraram que os vírus da encefalite transmitida por carrapatos entram nas células através de um membro da família diferente, o LRP8 – uma descoberta semelhante à de um estudo recente realizado por outro grupo que implica o mesmo receptor.

Os pesquisadores descobriram que a eliminação genética dessas proteínas receptoras da superfície das células impediu que os vírus infectassem essas células. Eles também descobriram que a adição de números anormalmente elevados desses receptores às células permitiu a entrada de mais vírus.

Os receptores específicos identificados podem explicar por que os vírus têm impactos diferentes em diferentes órgãos do corpo. Por exemplo, grandes quantidades de LRP1 são encontradas na superfície das células do fígado, e a infecção pelo vírus da febre amarela pode causar doença hepática grave. Da mesma forma, o LRP8 é encontrado principalmente na superfície das células do sistema nervoso, ajudando a explicar os graves sintomas neurológicos característicos do vírus da encefalite transmitida por carrapatos.

Em ambos os estudos, a equipa concebeu moléculas “iscas” que incluem um pedaço de um anticorpo ligado aos receptores de entrada, que não estão incorporados nas células – uma estratégia que engana os vírus para que se fixem nos chamarizes em vez de nas células, protegendo assim as células da infecção.

As moléculas chamariz preveniram a infecção em células humanas e de camundongos no laboratório. Eles também protegeram camundongos imunodeficientes do que normalmente é uma dose letal do vírus da febre amarela, em comparação com camundongos que receberam um placebo. Os chamarizes do receptor também preveniram danos às células do fígado em camundongos enxertados com células do fígado humano.

Segundo os investigadores, esta estratégia antiviral é apelativa porque o chamariz é baseado numa proteína humana que não irá evoluir, em vez de uma proteína viral que será sempre um alvo em movimento, adaptando-se para escapar às terapias dirigidas contra ela. Em teoria, se o vírus sofre mutação para escapar do chamariz, também está se adaptando à sua capacidade de se ligar à proteína humana, tornando-o menos infeccioso, segundo Diamond, também professor de microbiologia molecular e de patologia e imunologia.