A combinação de imunoterapia e terapia direcionada aumenta a sobrevivência do câncer colorretal, segundo ensaio clínico

Um novo estudo liderado por investigadores da UCLA descobriu que a combinação de zanzalintinib, um medicamento terapêutico direcionado, e atezolizumab, um inibidor do ponto de controlo imunológico, ajudou pacientes com cancro colorretal metastático, a segunda causa mais comum de morte por cancro nos EUA, a viver mais tempo e a controlar melhor a sua doença do que com o medicamento de tratamento padrão regorafenib.

As descobertas, simultaneamente publicado em A Lanceta e apresentado no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO 2025), marca a primeira vez que um regime baseado em imunoterapia demonstrou um benefício de sobrevivência na grande maioria dos pacientes com câncer colorretal metastático.

“Este estudo representa um importante passo em frente para um grupo de pacientes que historicamente teve muito poucas opções de tratamento”, disse o Dr. J. Randolph Hecht, professor de medicina clínica na Escola de Medicina David Geffen da UCLA e primeiro autor do estudo. “Podemos finalmente encontrar maneiras de fazer a imunoterapia funcionar para mais pacientes com câncer colorretal”.

Os resultados do câncer colorretal metastático permanecem ruins, com apenas cerca de 15% dos pacientes sobrevivendo cinco anos. Os pacientes cujo cancro já não responde às terapias padrão enfrentam frequentemente uma esperança de vida limitada e poucos tratamentos eficazes.

Embora alguns pacientes com câncer colorretal metastático se beneficiem de medicamentos de imunoterapia, como inibidores de checkpoint imunológico, eles só funcionam bem para aproximadamente 5% dos pacientes cujos tumores têm características genéticas específicas conhecidas como MSI-H ou dMMR. Para os outros 95% dos pacientes, as imunoterapias não demonstraram um benefício claro e ainda há uma grande necessidade de melhores tratamentos quando as terapias padrão deixarem de funcionar.

Os medicamentos actuais utilizados em fases posteriores do tratamento, incluindo o regorafenib, uma terapia direccionada, prolongam a sobrevivência em média apenas cerca de sete meses. Por causa disso, os pesquisadores têm testado terapias combinadas para melhorar os resultados. Algumas combinações, como a adição de bevacizumabe à trifluridina-tipiracil, mostraram melhorias modestas. Outros, como o emparelhamento da imunoterapia com medicamentos direcionados, pareciam promissores em estudos iniciais e menores, mas ainda não demonstraram benefícios claros de sobrevivência em grandes ensaios.

Uma possível razão pela qual a imunoterapia não funcionou bem para a maioria dos cancros colorrectais é que estes tumores muitas vezes têm um ambiente imunossupressor que impede as células imunitárias de os atacarem eficazmente.

O novo medicamento zanzalintinib tem como alvo diversas proteínas, incluindo VEGFR, MET e TAM quinases, que ajudam os tumores a crescer e a suprimir as respostas imunitárias. Ao bloqueá-los, o zanzalintinib pode tornar os tumores mais vulneráveis ​​à imunoterapia.

Devido aos resultados iniciais promissores, os investigadores liderados por Hecht lançaram o ensaio internacional de Fase 3 STELLAR-303 para comparar o zanzalintinib mais atezolizumab com o regorafenib, o tratamento padrão, em pacientes com cancro colorrectal metastático previamente tratado.

O ensaio incluiu 901 pacientes de 121 locais diferentes em 16 países, sendo que metade recebeu a nova combinação de medicamentos zanzalintinib mais atezolizumab, e metade recebeu o medicamento padrão regorafenib.

Após cerca de 18 meses de acompanhamento, os pacientes que receberam a nova combinação viveram mais do que aqueles que receberam regorafenibe, com uma mediana de 10,9 meses versus 9,4 meses, o que significa que a combinação reduziu o risco de morte em cerca de 20%. Cerca de 20% dos pacientes que receberam a combinação ainda estavam vivos após dois anos, em comparação com 10% que receberam regorafenibe.

“O benefício de sobrevivência foi observado em todos os principais subgrupos, incluindo pacientes cujo câncer se espalhou para o fígado, um grupo que normalmente não responde bem à imunoterapia”, disse Hecht, que é membro do Centro Compreensivo de Câncer Jonsson da UCLA Health e diretor do Programa de Oncologia Gastrointestinal da UCLA. “Achamos que isso ocorre porque o zanzalintinib, que bloqueia múltiplas vias de crescimento e de supressão imunitária, ajuda a criar um ambiente tumoral mais receptivo ao ataque imunitário”.

A combinação também atrasou a progressão do cancro, o que significa que os tumores demoraram mais tempo a crescer ou a espalhar-se (mediana de 3,7 meses vs. 2,0 meses), e mais pacientes registaram alguma redução do tumor (taxa de resposta de 4% vs. 1%).

Os efeitos colaterais foram controláveis ​​e consistentes com os esperados dos medicamentos dessas classes, observaram os pesquisadores. Os mais comuns foram fadiga, hipertensão e diarreia.

“Estes resultados mostram que o zanzalintinib mais atezolizumab é uma nova opção terapêutica promissora e pode redefinir a forma como abordamos os cuidados aos pacientes cuja doença já não responde às terapias padrão”, disse Hecht.