Um novo distúrbio do desenvolvimento – variações no gene UNC13A podem causar deficiências neurológicas em crianças

Quer estejamos escrevendo um e-mail, correndo para pegar um ônibus ou cantarolando uma música, cada pensamento, sentimento e ação depende da comunicação entre nossos cerca de 100 bilhões de células nervosas. Essa troca de informações acontece nas sinapses, onde substâncias mensageiras passam de uma célula para outra.

Um elemento-chave neste processo é a proteína UNC13A (Munc13-1), que permite a libertação de neurotransmissores – as substâncias mensageiras do cérebro. Além disso, o UNC13A também é essencial para a adaptabilidade das sinapses, uma propriedade crucial para a aprendizagem e a memória.

Novo transtorno de desenvolvimento

Uma equipe de pesquisadores descobriu que variações no gene UNC13A, que contém o modelo da proteína UNC13A, podem desencadear um distúrbio de desenvolvimento neurológico até então desconhecido.

A equipe foi liderada por Nils Brose, do Instituto Max Planck de Ciências Multidisciplinares (Göttingen, Alemanha) e Noa Lipstein, ex-membro do departamento de Brose e agora líder do grupo no Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (Berlim, Alemanha), juntamente com a geneticista clínica Anita Rauch (Universidade de Zurique, Alemanha). Suíça) e Reza Asadollahi (Universidade de Greenwich, Reino Unido). Suas descobertas foram recentemente publicado no diário Genética da Natureza.

Em colaboração com várias clínicas em todo o mundo, identificaram até agora 50 pacientes diagnosticados com esta síndrome – e muitos deles já receberam uma explicação para a sua causa. O espectro de deficiências causadas pelas alterações genéticas varia de atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual até comprometimento da fala e da função motora, tremores e ataques epilépticos. Em alguns casos, pode até levar à morte na primeira infância.

Três formas de transtorno do desenvolvimento

O Departamento de Neurobiologia Molecular de Brose estuda a função da proteína UNC13A há muitos anos. Este esforço de longo prazo permitiu à equipe decifrar as causas do distúrbio do desenvolvimento em nível molecular. Usando estudos eletrofisiológicos em camundongos e no nematóide C. elegans, a equipe de pesquisa investigou como diferentes variações genéticas do gene UNC13A afetam a função das sinapses das células nervosas. Até agora, os investigadores identificaram os mecanismos pelos quais as variantes genéticas em 20 pacientes causam doenças.

“Os sintomas variam dependendo da função da proteína UNC13A afetada”, explica Lipstein. “O distúrbio pode ser agrupado em três subtipos, cada um deles causado por diferentes deficiências na comunicação das células nervosas. Cada subtipo causa seu próprio conjunto de sintomas e, portanto, requer uma abordagem terapêutica própria, embora a causa esteja no mesmo gene”, enfatiza.

Abordagens para novas terapias

As descobertas dos pesquisadores oferecem esperança para novas terapias. “Por exemplo, terapias com oligonucleotídeos antisense, que suprimem a produção de proteínas causadoras de doenças e, assim, aumentam a abundância relativa da proteína UNC13A normal, poderiam reduzir potencialmente os sintomas de duas formas deste distúrbio de desenvolvimento”, diz Brose.

As novas descobertas também podem ajudar no desenvolvimento de tratamentos para doenças neurodegenerativas, como ELA, demência frontotemporal e doença de Alzheimer. Estudos recentes demonstraram que a produção alterada da proteína UNC13A é um fator chave na progressão destas doenças.

“Nossos estudos destacam a importância da pesquisa básica de longo prazo. Identificar a base molecular precisa desse distúrbio do desenvolvimento é um passo crucial para o desenvolvimento de métodos de tratamento futuros”, observa Lipstein.