‘Conversas’ celulares anormais levam à rejeição crônica do transplante de pulmão, revela pesquisa

Mais de 50% dos receptores de transplante de pulmão experimentam uma rejeição do seu novo pulmão cinco anos após recebê-lo, mas a razão pela qual esta é uma complicação tão prevalente permanece um mistério médico.

Agora, um novo estudo da Northwestern Medicine descobriu que, após o transplante e em estados de doença crónica, surgem células anormais e “conversas” entre elas conduzem ao desenvolvimento de danos pulmonares e à rejeição do transplante.

Estas descobertas não só ajudam a responder por que ocorre a rejeição, mas também estimularam a exploração imediata de novos medicamentos para tratar a rejeição de transplantes e outras doenças que provocam cicatrizes nos pulmões.

“A rejeição crônica do transplante pulmonar tem sido uma ‘caixa preta’. Sabíamos que isso aconteceu, mas não sabíamos exatamente por quê”, disse o autor correspondente, Dr. Ankit Bharat, professor de cirurgia torácica na Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University e diretor executivo do Northwestern Medicine Canning Thoracic Institute.

“Nosso estudo fornece o primeiro roteiro celular e molecular abrangente da doença”.

O estudo é publicado em JCI Insight.

Principal causa de morte após o primeiro ano de transplante

Os cirurgiões realizam aproximadamente 3.000 a 3.500 transplantes de pulmão a cada ano nos EUA, e mais de 69.000 foram realizados em todo o mundo até o momento. A disfunção crônica do aloenxerto pulmonar (CLAD), que abrange diversas manifestações de rejeição pulmonar crônica, continua sendo a principal causa de morte após o primeiro ano de transplante.

Atualmente não existem tratamentos eficazes para CLAD uma vez que esta se desenvolve, deixando os pacientes com apenas uma opção: o retransplante.

No novo estudo, depois de avaliar quase 1,6 milhão de células, os cientistas distinguiram entre células anormais do pulmão do doador e células do próprio sistema imunológico do receptor. Eles descobriram que as células estruturais derivadas do doador e as células imunológicas do receptor conversam entre si de maneiras prejudiciais que perpetuam os danos pulmonares.

As descobertas poderão levar a novos alvos de medicamentos e fornecer informações que poderão ajudar pacientes com várias doenças que causam cicatrizes nos pulmões, e não apenas receptores de transplantes.

Os cientistas descobriram um tipo de células nocivas (células KRT17 e KRT5) que provocam cicatrizes pulmonares em múltiplas doenças, incluindo fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial, DPOC, danos pulmonares por COVID-19 e rejeição de transplantes.

Ao integrar dados deste conjunto de doenças pulmonares cicatriciais, os cientistas criaram o primeiro mapa de referência abrangente que mostra quais as características moleculares que são partilhadas entre as condições e quais são únicas para cada doença.

“Ao comparar a rejeição crónica com outras doenças pulmonares cicatriciais, identificámos características partilhadas e únicas”, disse Bharat, que também é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.

“Isso significa que os tratamentos desenvolvidos para uma condição podem ajudar outras. Os benefícios vão muito além dos pacientes transplantados”.

Os cientistas também identificaram populações de células anteriormente não reconhecidas em pulmões rejeitados. Estes incluem células T “esgotadas” (que participam da resposta imunológica) que permanecem ativadas, mas disfuncionais, e macrófagos “superativados” (células imunológicas que agem como a “equipe de limpeza” do corpo) que promovem inflamação e cicatrizes.

Por último, os cientistas desenvolveram novos métodos computacionais para analisar dados de vários estudos em conjunto, superando barreiras técnicas que anteriormente impediam este tipo de análise abrangente, disse Bharat.

Novos alvos de drogas identificados

Os cientistas identificaram genes específicos e vias de sinalização (como PDGF, GDF15 e TWEAK) que provocam cicatrizes, o que lhes permite identificar alvos potenciais para novos medicamentos, disse Bharat.

Alguns medicamentos existentes, como o nintedanib (vendido sob as marcas Ofev e Vargatef) e a pirfenidona (comumente vendida sob a marca Esbriet), que são aprovados para outras doenças pulmonares, podem ser reaproveitados para rejeição de transplantes, disse ele.

“As descobertas têm potencial de tradução imediato”, disse Bharat. “Já estamos explorando estratégias terapêuticas baseadas nessas descobertas”.

Amplo impacto na fibrose pulmonar

Embora abordar a CLAD tenha sido o foco principal do artigo, esta pesquisa tem implicações importantes para a compreensão e tratamento de todas as formas de fibrose pulmonar, disse Bharat.

“As vias moleculares e os tipos de células que identificamos são relevantes para condições que afetam centenas de milhares de pacientes com várias doenças que causam cicatrizes pulmonares, e não apenas para receptores de transplantes”, disse Bharat.

“Este trabalho fornece essencialmente uma ‘Pedra de Roseta’ para a compreensão das cicatrizes pulmonares, independentemente do gatilho inicial.”