Eles encontraram a chave que faz o corpo atacar o câncer

A pesquisa, publicada recentemente em Imunologia da Natureza e financiado pelo National Cancer Institute/NIH, focado em encontrar novas maneiras de ajudar o sistema imunológico a reconhecer e destruir tumores que normalmente escapam à detecção.

Muitos tumores malignos são descritos como imunossupressores ou “resfriados imunes” porque as defesas do corpo não conseguem reconhecê-los como ameaças. Pacientes com esses tumores “frios” geralmente respondem mal aos tratamentos tradicionais e apresentam resultados menos favoráveis. A equipe da Johns Hopkins decidiu descobrir como transformar esses tumores imuno-frios em tumores “imunes quentes”, que respondem melhor ao ataque de células imunológicas, como células B e células T. Isso poderia tornar a quimioterapia e a imunoterapia muito mais eficazes.

Com base nos seus estudos anteriores sobre o cancro da mama, os investigadores propuseram que estimular o ambiente do tumor com substâncias activadoras do sistema imunitário poderia melhorar a força e a organização das estruturas linfóides terciárias (TLS), centros especializados onde as células imunitárias se reúnem e coordenam um ataque contra o cancro.

Os TLSs são aglomerados de linfócitos que aparecem em áreas de inflamação crônica, incluindo tumores imuno-quentes. A sua presença está fortemente ligada a melhores resultados de tratamento e maior sobrevivência porque ajudam a orquestrar uma resposta imunitária focada.

Para testar a ideia, a equipe recriou as condições de um ambiente tumoral rico em TLS para identificar quais sinais desencadeiam a formação de TLS. Eles então introduziram esses sinais em tumores de camundongos sem TLSs, usando duas moléculas imunoestimulantes (agonistas) projetadas para ativar a proteína STING e o receptor β da linfotoxina (LTβR).

Quando ambas as proteínas foram ativadas juntas, o sistema imunológico montou uma resposta rápida e poderosa. Células T assassinas (células T CD8⁺) entraram em ação, suprimindo o crescimento do tumor, enquanto novas vênulas endoteliais altas – vasos sanguíneos especializados que permitem que as células do sistema imunológico entrem nos tecidos – começaram a se formar. Esses vasos atuaram como portas de entrada, permitindo que um grande número de células T e B inundassem os tumores e se organizassem em novos TLSs.

Dentro desses TLSs, as células B iniciaram reações no centro germinativo, transformaram-se em células plasmáticas produtoras de anticorpos e criaram células de memória duradouras. Os investigadores também encontraram anticorpos IgG específicos do tumor e células plasmáticas persistentes na medula óssea, sinais claros de uma defesa imunitária duradoura em todo o corpo, capaz de prevenir o regresso do cancro.

O tratamento também aumentou as células T auxiliares (CD4⁺) e as células T CD8⁺ de memória e a sinalização imunológica equilibrada, fortalecendo a imunidade mediada por anticorpos (humoral) e mediada por células.

Juntas, dizem os pesquisadores, as descobertas sugerem esforços precoces e combinados para aumentar a atividade das células T não apenas matar diretamente as células tumorais, mas também induzir a maturação do TLS que sustenta e amplifica as respostas antitumorais.

“Nossas descobertas mostram que podemos induzir terapeuticamente TLS funcional em tumores imunes ao resfriado”, diz Masanobu Komatsu, Ph.D., investigador principal do estudo e cientista sênior do Johns Hopkins All Children’s Cancer & Blood Disorders Institute. “Ao construir a infraestrutura imunológica correta dentro dos tumores, podemos potencializar as defesas do próprio paciente – tanto os braços de células T quanto de células B – contra o crescimento, recidiva e metástase do câncer”.

Como a abundância de TLS se correlaciona com melhores resultados em muitos tipos de tumores, o uso conjunto dos dois estimuladores de proteínas pode oferecer uma maneira amplamente aplicável de aumentar a eficácia das terapias existentes, incluindo inibidores de checkpoint que são a base das imunoterapias e da quimioterapia tradicional.

A equipe da Komatsu está investigando ainda mais o mecanismo de ação da terapia TLS e se preparando para sua aplicação clínica em pacientes adultos e pediátricos com câncer.

Esta pesquisa foi apoiada pelas bolsas R01 do Instituto Nacional do Câncer/NIH, pelo Programa de Pesquisa do Câncer Dirigido pelo Congresso do Departamento de Defesa e pelo Programa de Pesquisa do Câncer Bankhead Coley do Departamento de Saúde da Flórida.

Um dos coautores do estudo tem potenciais interesses conflitantes.