Cientistas cultivam mini fígados humanos que preveem reações tóxicas a medicamentos

As descobertas, publicadas online em 26 de setembro de 2025, em Ciência Avançadadescrevem um sistema hepático miniaturizado totalmente humano desenvolvido a partir de células-tronco e das próprias células imunológicas do paciente. Este modelo avançado fornece uma nova maneira de estudar por que algumas pessoas sofrem lesões hepáticas graves relacionadas ao sistema imunológico devido a medicamentos que, de outra forma, seriam considerados seguros. A coautora Fadoua El Abdellaoui Soussi, PhD, e a autora correspondente Magdalena Kasendra, PhD, ambas do Centro de Células-Tronco e Medicina Organóide (CuSTOM) do Cincinnati Children’s, lideraram a pesquisa.

“Nosso objetivo era criar um sistema humano que capturasse como o fígado e o sistema imunológico interagem nos pacientes”, diz El Abdellaoui Soussi. “Ao integrar a genética específica do paciente e as respostas imunológicas, podemos finalmente começar a explicar por que certos medicamentos causam lesões hepáticas em apenas um pequeno subconjunto de indivíduos”.

Um modelo que replica lesão hepática relacionada ao sistema imunológico

Certos medicamentos que passam nos testes de segurança tradicionais ainda podem desencadear lesão hepática induzida por medicamento idiossincrático (iDILI), uma reação imunológica rara, mas grave, que pode causar doença grave ou forçar a suspensão de um medicamento. Modelos laboratoriais e animais padrão têm lutado há muito tempo para reproduzir essas respostas imunológicas complexas que variam de pessoa para pessoa.

A nova plataforma preenche essa lacuna combinando organoides hepáticos feitos de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) com as próprias células T CD8⁺ de cada doador, que são células imunológicas que têm como alvo tecidos infectados ou danificados. O resultado é um sistema totalmente humano e imunocompetente que reflete a diversidade genética e imunológica encontrada em pacientes reais.

Como prova de conceito, os pesquisadores recriaram o dano hepático causado pelo antibiótico flucloxacilina, que ocorre apenas em indivíduos portadores do gene de risco HLA-B*57:01. Seu modelo reproduziu com precisão os sinais biológicos de lesão hepática relacionada ao sistema imunológico, incluindo ativação de células T, liberação de citocinas e danos às células hepáticas, espelhando de perto o que acontece em pessoas suscetíveis.

“Nosso objetivo sempre foi trazer a biologia humana para o laboratório de uma forma que fosse escalonável, reproduzível e significativa para os pacientes”, diz Kasendra, que atua como diretor de pesquisa e desenvolvimento na CuSTOM. “Ao vincular a ciência fundamental das células-tronco à toxicologia aplicada, este modelo aproxima a pesquisa organoide mais um passo na transformação da forma como os medicamentos são desenvolvidos e testados.”

Construindo sobre uma base de inovação organoide

Esta nova plataforma expande o trabalho anterior do coautor Takanori Takebe, MD, PhD, cujo laboratório desenvolveu métodos para gerar de forma confiável organoides de fígado humano a partir de iPSCs. Ao refinar essas técnicas em um sistema de microarray sem matriz e combiná-las com células imunológicas específicas do paciente, a equipe do CuSTOM Accelerator do Cincinnati Children’s transformou um avanço científico em uma ferramenta de toxicologia de precisão escalável.

A colaboração com a Roche desempenhou um papel fundamental no sucesso do projeto, combinando o conhecimento científico do hospital com a experiência da Roche em toxicologia translacional.

“Esta parceria demonstra o poder de combinar a inovação académica com a experiência da indústria”, afirma Adrian Roth, PhD, principal diretor científico de Segurança em Cuidados de Saúde Personalizados da Roche. “Juntos estamos construindo modelos humanos preditivos que podem melhorar a segurança dos pacientes e acelerar o desenvolvimento de novos medicamentos”.

Um ecossistema crescente para a medicina organoide

Cincinnati Children’s é líder global em medicina organoide desde 2010, quando seus cientistas criaram os primeiros organoides intestinais humanos funcionais.

Sob a liderança de Kasendra, o Acelerador CuSTOM faz parceria com empresas biofarmacêuticas e de tecnologia para traduzir esses avanços científicos em soluções do mundo real para segurança de medicamentos, medicina de precisão e terapia regenerativa.

O que vem a seguir

A equipe do CuSTOM Accelerator continua trabalhando para automatizar ensaios organoides e permitir triagem de alto rendimento em populações de doadores grandes e geneticamente diversas. Esta próxima fase permitirá aos investigadores capturar todo o espectro da variabilidade humana – um passo essencial para o desenvolvimento de terapias que sejam mais eficazes, inclusivas e personalizadas.

Saiba mais sobre a colaboração contínua da CuSTOM com a Molecular Devices e a Danaher: Collaboration to Develop Liver Organoids for Drug Toxicity Screening – Research Horizons

“Este trabalho reflete a visão do CuSTOM – transformar a ciência organoide humana em ferramentas práticas que melhoram a saúde”, diz Kasendra, “Este é apenas o começo – unindo biologia, engenharia e visão clínica, estamos nos aproximando de prever como os pacientes reais responderão a novos tratamentos antes mesmo de chegarem à clínica.”

Sobre o estudo

Os coautores do Cincinnati Children’s e da Universidade de Cincinnati incluíram o coautor Michael Brusilovsky, PhD, (agora na Sanofi), Emma Buck, MS, (agora na Imanis Life Sciences), W. Clark Bacon, MS, Sina Dadgar, PhD, Riccardo Barrile, PhD, e Michael Helmrath, MD. Os colaboradores também incluíram especialistas da Genentech, Inc. e Molecular Devices LLC.

As fontes de financiamento para esta pesquisa incluem Roche, Danaher e Farmer Family Foundation.