Compostos inovadores podem reverter danos nos nervos causados ​​pela esclerose múltipla

Embora os tratamentos existentes possam ajudar a reduzir a inflamação, ainda não existem terapias aprovadas que protejam os neurônios ou reconstruam a bainha de mielina danificada. Os cientistas fizeram agora progressos significativos em direcção a esse objectivo com o apoio da Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla. Seu trabalho levou à descoberta de dois compostos capazes de promover a remielinização, o processo de reparação do revestimento de mielina nas fibras nervosas.

O estudo, publicado em Relatórios Científicosfoi liderado por Seema Tiwari-Woodruff, professor de ciências biomédicas da Universidade da Califórnia, Riverside, School of Medicine, e John Katzenellenbogen, professor de química da Universidade de Illinois Urbana-Champaign (UIUC). A investigação foi financiada através de duas iniciativas da National MS Society: uma subvenção padrão iniciada pelo investigador e o programa Fast Forward da organização, que acelera a comercialização de investigação promissora.

“Nosso trabalho representa mais de uma década de colaboração, com os últimos quatro anos focados na identificação e otimização de novos candidatos a medicamentos que apresentam forte potencial para tratar esclerose múltipla e possivelmente outras doenças neurológicas que envolvem desmielinização”, disse Tiwari-Woodruff.

Com este apoio, a equipa lançou um programa de desenvolvimento de medicamentos que já foi licenciado pela Cadenza Bio, Inc. Apoiada por financiamento de investidores, a empresa continuou a avançar na investigação e está a preparar-se para testes clínicos do que poderá tornar-se um tratamento pioneiro para pessoas com EM.

Da descoberta ao desenvolvimento

Este novo trabalho baseia-se em estudos anteriores envolvendo um composto chamado cloreto de indazol, que se mostrou promissor na promoção da reparação da mielina e na regulação das respostas imunitárias em modelos de EM em ratos. No entanto, o cloreto de indazol não possuía as propriedades químicas e o potencial de patente necessários para uso clínico e comercial, explicou Tiwari-Woodruff.

Trabalhando com os químicos da UIUC Katzenellenbogen e Sung Hoon Kim, que criaram novas versões da molécula, o grupo de Tiwari-Woodruff, liderado pelo recém-formado da UC Riverside, Micah Feri, examinou mais de 60 análogos do cloreto de indazol. A partir deste esforço, identificaram dois candidatos de destaque, K102 e K110. Ambos mostraram melhor segurança, eficácia e características semelhantes às de medicamentos em testes utilizando ratos e células humanas.

Entre os dois, o K102 emergiu como o principal candidato. Não só estimulou a reparação da mielina, mas também ajudou a regular a atividade imunológica, um equilíbrio crítico para as terapias de esclerose múltipla. O composto também teve um bom desempenho em oligodendrócitos humanos – células responsáveis ​​pela produção de mielina – derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, sugerindo que os resultados podem ser traduzidos eficazmente de estudos em animais para doenças humanas.

Normalmente, as células precursoras dos oligodendrócitos se desenvolvem em células maduras produtoras de mielina que reparam o isolamento nervoso. Na EM, esse processo de reparo geralmente é interrompido, causando danos duradouros aos nervos. Um composto como o K102, que pode restaurar a mielina, poderia ajudar a melhorar a transmissão do sinal nervoso e potencialmente limitar a incapacidade a longo prazo.

“O K110 também é um forte candidato”, disse Tiwari-Woodruff. “Ele tem efeitos ligeiramente diferentes no sistema nervoso central e pode ser mais adequado para outras condições, como lesão medular ou lesão cerebral traumática, por isso estamos mantendo isso em andamento”.

Da bancada à biotecnologia

Tiwari-Woodruff e Katzenellenbogen consideram o programa Fast Forward da National MS Society um ponto de viragem. Fast Forward acelera a comercialização de terapias promissoras, promovendo parcerias entre academia e indústria. A concessão altamente competitiva permitiu que Tiwari-Woodruff e Katzenellenbogen gerassem dados suficientes para licenciar os direitos da Cadenza Bio para desenvolver o K102 e o K110. As patentes são detidas conjuntamente pela UCR e UIUC, com um acordo de licenciamento mundial exclusivo em vigor entre as universidades e a Cadenza Bio.

“Este projeto tem sido um bom exemplo de como colaborações acadêmicas de longa data podem levar a aplicações no mundo real”, disse Katzenellenbogen. “Nosso objetivo comum sempre foi pegar uma ideia promissora e desenvolvê-la em uma terapia que pudesse ajudar as pessoas com esclerose múltipla. Estamos finalmente nos aproximando dessa realidade.”

Inicialmente, o Escritório de Parcerias Tecnológicas da UCR colaborou com a UIUC para buscar proteção de patente. Grace Yee, diretora assistente de comercialização de tecnologia da UCR, disse que os esforços conjuntos da UCR, da UIUC e da Sociedade Nacional de MS defenderam e promoveram a tecnologia para investidores e indústria para o desenvolvimento comercial.

“Os nossos empresários residentes também ajudaram a aconselhar o projecto, pelo que a equipa conseguiu desenvolver materiais e mensagens para destacar o valor comercial do projecto”, disse ela. “Quando os investidores manifestaram interesse na tecnologia, a UCR e a UIUC ajudaram-nos a compreender como a tecnologia aborda uma necessidade não satisfeita no tratamento da EM. Estes esforços levaram ao acordo de licenciamento com a Cadenza Bio.”

Elaine Hamm, diretora de operações da Cadenza Bio, disse que ela e Carol Curtis, cofundadora da Cadenza Bio, ficaram impressionadas com a possibilidade de passar da desaceleração dos danos ao axônio para a reparação dos danos ao axônio.

“Este é o futuro que queremos construir”, disse Hamm. “É por isso que licenciamos a tecnologia e estamos entusiasmados em levá-la aos pacientes necessitados.”

Mais de uma década em construção

Tiwari-Woodruff e Katzenellenbogen trabalham juntos há mais de 12 anos. A mudança de Tiwari-Woodruff da UCLA para a UCR em 2014, disse ela, acabou sendo uma decisão crucial.

“O apoio da UCR – desde a liderança até à infra-estrutura – tem sido extraordinário”, disse Tiwari-Woodruff. “Nada disso teria sido possível sem esse apoio. O financiamento para laboratórios acadêmicos como o meu e o de John é crucial. Este é um trabalho altruísta, impulsionado por um profundo amor pela ciência e pelo compromisso com a saúde humana.”

Embora o foco inicial seja a esclerose múltipla, a equipe acredita que o K102 e o K110 poderiam eventualmente ser aplicados a outras doenças que envolvem danos neuronais, incluindo acidente vascular cerebral e neurodegeneração.

A Cadenza Bio está agora avançando o K102 por meio dos estudos não clínicos necessários para apoiar os primeiros ensaios clínicos em humanos.

“Temos esperança de que os ensaios clínicos possam começar em breve”, disse Tiwari-Woodruff. “Tem sido uma longa jornada – mas é disso que se trata a ciência translacional: transformar a descoberta em impacto no mundo real”.

A pesquisa também foi apoiada em parte por doações dos Institutos Nacionais de Saúde e da Cadenza Bio.

Tiwari-Woodruff, Katzenellenbogen, Kim e Feri foram acompanhados na pesquisa por Flavio D. Cardenas, Alyssa M. Anderson, Brandon T. Poole, Devang Deshpande, Shane Desfor, Kelley C. Atkinson, Stephanie R. Peterson, Moyinoluwa T. Ajayi, Fernando Beltran, Julio Tapia e Martin I. Garcia-Castro da UCR; Kendall W. Nettles e Jerome C. Nwachukwu do Scripps Research Institute, Flórida; e David E. Martin e Curtis da Cadenza Bio, Oklahoma.