As células imunológicas “furtivas” do MIT podem mudar o tratamento do câncer para sempre

“Isso nos permite fazer a engenharia de células CAR-NK em uma etapa que pode evitar a rejeição pelas células T do hospedeiro e outras células do sistema imunológico. E elas matam melhor as células cancerígenas e são mais seguras”, diz Jianzhu Chen, professor de biologia do MIT, membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer e um dos autores seniores do estudo.

Em testes utilizando ratos com sistemas imunológicos humanizados, as células recém-projetadas destruíram com sucesso a maioria das células cancerígenas, evitando o ataque das próprias defesas imunológicas do hospedeiro.

Rizwan Romee, professor associado de medicina na Harvard Medical School e no Dana-Farber Cancer Institute, também é autor sênior do artigo, publicado em Comunicações da Natureza. O principal autor do estudo é Fuguo Liu, pesquisador de pós-doutorado no Instituto Koch e pesquisador da Dana-Farber.

Evitando o sistema imunológico

As células natural killer (NK) são uma parte vital da defesa imunológica integrada do corpo, responsáveis ​​por identificar e destruir células cancerígenas e infectadas por vírus. Eles eliminam essas ameaças por meio de um processo denominado degranulação, que libera uma proteína conhecida como perforina. Esta proteína perfura a membrana das células-alvo, levando à sua morte.

Para produzir células CAR-NK para tratamento, os médicos normalmente coletam uma amostra de sangue do paciente. As células NK são então extraídas e projetadas para expressar uma proteína especializada chamada receptor de antígeno quimérico (CAR), que é projetada para atingir marcadores específicos encontrados nas células cancerígenas.

Uma vez modificadas, as células devem se multiplicar no laboratório por várias semanas antes que haja quantidade suficiente para serem infundidas de volta no paciente. O mesmo processo geral é usado para terapias com células CAR-T, algumas das quais já foram aprovadas para tratar cânceres do sangue, como linfoma e leucemia. As terapias CAR-NK, no entanto, ainda estão sendo testadas em ensaios clínicos.

Como o cultivo de células CAR-NK personalizadas leva tempo e as células do paciente nem sempre podem ser saudáveis ​​o suficiente para um uso confiável, os cientistas têm explorado uma alternativa: criar células NK a partir de doadores saudáveis. Essas células derivadas de doadores poderiam ser produzidas em massa e armazenadas para uso rápido. O desafio, contudo, é que o sistema imunitário do receptor identifica frequentemente as células do dador como estranhas e destrói-as antes que possam atacar o cancro.

Em sua pesquisa mais recente, a equipe do MIT teve como objetivo resolver esse problema ajudando as células NK a “se esconderem” da detecção imunológica. Seus experimentos mostraram que a remoção de proteínas de superfície conhecidas como moléculas HLA classe 1 permitiu que as células NK evitassem o ataque das células T no sistema imunológico do hospedeiro. Estas proteínas normalmente atuam como marcadores de identidade que informam ao sistema imunológico se uma célula pertence ao corpo.

Para aproveitar esta descoberta, os investigadores adicionaram uma sequência de siRNA (RNA de interferência curta) que silencia os genes responsáveis ​​pela produção de proteínas HLA de classe 1. Junto com esse ajuste genético, eles introduziram o próprio gene CAR e outro gene que codifica PD-L1 ou HLA-E de cadeia única (SCE), os quais ajudam a fortalecer as habilidades de combate ao câncer das células NK.

Todos esses componentes genéticos foram combinados em uma única construção de DNA, o que permitiu à equipe converter eficientemente células NK do doador em células CAR-NK imuno-evasivas. Usando este método, eles projetaram células que têm como alvo o CD-19, uma proteína comumente encontrada em células B malignas em pacientes com linfoma.

Células NK liberadas

Os pesquisadores testaram essas células CAR-NK em camundongos com sistema imunológico semelhante ao humano. Esses ratos também foram injetados com células de linfoma.

Os ratos que receberam células CAR-NK com a nova construção mantiveram a população de células NK durante pelo menos três semanas, e as células NK foram capazes de quase eliminar o cancro nesses ratos. Em camundongos que receberam células NK sem modificações genéticas ou células NK apenas com o gene CAR, as células imunológicas do hospedeiro atacaram as células NK do doador. Nestes ratos, as células NK morreram em duas semanas e o cancro espalhou-se sem controlo.

Os investigadores também descobriram que estas células CAR-NK modificadas tinham muito menos probabilidade de induzir a síndrome de libertação de citocinas – um efeito secundário comum dos tratamentos de imunoterapia, que pode causar complicações potencialmente fatais.

Devido ao perfil de segurança potencialmente melhor das células CAR-NK, Chen antecipa que elas poderiam eventualmente ser usadas no lugar das células CAR-T. Para quaisquer células CAR-NK que estejam agora em desenvolvimento para atingir o linfoma ou outros tipos de cancro, deverá ser possível adaptá-las adicionando a construção desenvolvida neste estudo, diz ele.

Os investigadores esperam agora realizar um ensaio clínico desta abordagem, trabalhando com colegas da Dana-Farber. Eles também estão trabalhando com uma empresa de biotecnologia local para testar células CAR-NK para tratar o lúpus, uma doença autoimune que faz com que o sistema imunológico ataque tecidos e órgãos saudáveis.

A pesquisa foi financiada, em parte, pela Skyline Therapeutics, pelo Koch Institute Frontier Research Program através do Kathy and Curt Marble Cancer Research Fund e do Elisa Rah Memorial Fund, da Claudia Adams Barr Foundation e do Koch Institute Support (principal) Grant do National Cancer Institute.