Um padrão surpreendente de proteínas no sangue pode revelar Alzheimer

Pesquisadores da Scripps Research introduziram agora um tipo diferente de exame de sangue que se concentra em como as proteínas são dobradas na corrente sanguínea, e não em quanto delas estão presentes. Suas descobertas, publicadas em Envelhecimento da Natureza em 27 de fevereiro de 2026, mostram que as diferenças estruturais em três proteínas plasmáticas estão fortemente ligadas ao estado de Alzheimer. Essas mudanças permitiram aos cientistas distinguir com precisão indivíduos cognitivamente normais daqueles com doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve (MCI). O método poderia eventualmente permitir que o diagnóstico e o tratamento começassem mais cedo.

“Muitas doenças neurodegenerativas são causadas por alterações na estrutura das proteínas”, diz o autor sênior John Yates, professor da Scripps Research. “A questão era: existem mudanças estruturais em proteínas específicas que possam ser úteis como marcadores preditivos?”

Dobramento de proteínas e quebra da proteostase

Durante muitos anos, a doença de Alzheimer esteve intimamente associada a placas amilóides e emaranhados de tau que se acumulam no cérebro. No entanto, os cientistas acreditam cada vez mais que a condição pode envolver uma falha mais ampla na proteostase, o sistema responsável por manter as proteínas devidamente dobradas e remover as danificadas.

À medida que as pessoas envelhecem, este sistema torna-se menos eficaz. As proteínas têm então maior probabilidade de se dobrarem incorretamente durante a produção ou manutenção. Com base nesta ideia, os investigadores propuseram que, se a proteostase for perturbada no cérebro, alterações estruturais semelhantes também poderão aparecer nas proteínas que circulam no sangue.

Analisando mudanças estruturais nas proteínas do sangue

Para explorar esta possibilidade, a equipa de investigação examinou amostras de plasma de 520 participantes divididos em três grupos: adultos cognitivamente normais, indivíduos com comprometimento cognitivo ligeiro e pacientes com diagnóstico de Alzheimer.

Os cientistas usaram espectrometria de massa para determinar o quão expostos ou enterrados estavam certos locais nas proteínas, o que indica mudanças em sua estrutura. Eles então aplicaram técnicas de aprendizado de máquina para identificar padrões ligados ao estágio da doença.

Os resultados revelaram um padrão claro em todos os grupos. À medida que a doença de Alzheimer progredia, algumas proteínas do sangue tornaram-se menos “abertas” estruturalmente. Estas mudanças estruturais provaram ser mais informativas para identificar o estágio da doença do que simplesmente medir as concentrações de proteínas.

Três proteínas ligadas à progressão do Alzheimer

Entre as muitas proteínas analisadas, três mostraram a associação mais forte com o estado da doença. Estes foram o C1QA, que desempenha um papel na sinalização imunológica; clusterina, que está envolvida no dobramento de proteínas e na remoção de amiloide; e apolipoproteína B, uma proteína que transporta gorduras na corrente sanguínea e contribui para a saúde dos vasos sanguíneos.

“A correlação foi incrível”, diz o co-autor Casimir Bamberger, cientista sênior da Scripps Research. “Foi muito surpreendente encontrar três locais de lisina em três proteínas diferentes que se correlacionam tão fortemente com o estado da doença”.

Mudanças em locais específicos dentro dessas proteínas permitiram aos pesquisadores classificar os participantes como cognitivamente normais, MCI ou Alzheimer com cerca de 83% de precisão geral. Ao comparar diretamente dois grupos, como indivíduos saudáveis ​​versus aqueles com DCL, a acurácia subiu acima de 93%.

Rastreando a doença de Alzheimer ao longo do tempo

O modelo de três proteínas permaneceu confiável quando testado em grupos de participantes independentes e quando os pesquisadores analisaram amostras de sangue coletadas meses depois.

Em testes repetidos realizados com meses de intervalo, o painel identificou o estado da doença com cerca de 86% de precisão e refletiu as alterações no diagnóstico ao longo do tempo. A pontuação estrutural também mostrou uma forte relação com os resultados dos testes cognitivos e uma associação mais moderada com as medidas de ressonância magnética do encolhimento cerebral.

Juntas, essas descobertas sugerem que a análise da estrutura das proteínas no sangue poderia complementar os testes existentes de amiloide e tau. Dado que este método se centra nas mudanças estruturais ligadas à biologia subjacente da doença, pode ajudar os investigadores a identificar as fases da doença, monitorizar a progressão e avaliar até que ponto os tratamentos estão a funcionar bem.

Aplicações Futuras e Próximas Etapas

“A detecção precoce de marcadores da doença de Alzheimer é absolutamente crítica para o desenvolvimento de terapêuticas eficazes”, diz Yates. “Se o tratamento puder ser iniciado antes que danos significativos tenham sido causados, pode ser possível preservar melhor a memória de longo prazo”.

Antes que o exame de sangue possa ser usado em ambientes clínicos, serão necessários estudos maiores com períodos de acompanhamento mais longos para confirmar os resultados. Os investigadores também estão a explorar se o mesmo método de perfil estrutural poderia ser aplicado a outras doenças, incluindo a doença de Parkinson e o cancro.

Além de Yates e Bamberger, os autores do estudo “Assinatura estrutural das proteínas plasmáticas classifica o status da doença de Alzheimer” incluem Ahrum Son, Hyunsoo Kim e Jolene K. Diedrich da Scripps Research; Heather M. Wilkins, Jeffrey M. Burns, Jill K. Morris e Russell H. Swerdlow do Centro Médico da Universidade de Kansas; e Robert A. Rissman, da Universidade da Califórnia em San Diego.

O apoio para este estudo foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas RF1AG061846-01, 5R01AG075862, P30AG072973 e P30-AG066530).