Os cientistas acabaram de mapear as mutações que impulsionam o crescimento do câncer

O trabalho centra-se no CTNNB1, gene responsável pela produção da proteína β-catenina. Esta proteína desempenha um papel crítico no controle do crescimento e reparo normal dos tecidos. Quando a regulação da β-catenina é interrompida, as células podem começar a crescer incontrolavelmente, uma característica definidora do cancro.

Ao testar cuidadosamente todas as mutações possíveis numa região-chave deste gene, os investigadores conseguiram explicar porque é que certas mutações aparecem repetidamente em cancros específicos. As descobertas também podem ajudar a orientar futuros tratamentos contra o câncer.

Por que um pequeno hotspot genético é importante

Muitos tipos de câncer compartilham mutações em uma pequena seção do CTNNB1 conhecida como hotspot. Em condições normais, esta região atua como um sinal que informa à célula quando quebrar a β-catenina depois de ter feito o seu trabalho.

Quando as mutações interrompem este sinal, a β-catenina não é mais destruída como deveria. Em vez disso, acumula-se dentro das células e ativa genes que promovem o crescimento do tumor. Os cientistas identificaram mais de 70 mutações diferentes neste hotspot em vários tipos de cancro, mas até agora não estava claro se estas mutações tinham efeitos diferentes.

Testando todas as mutações possíveis

Pesquisadores da Universidade de Edimburgo examinaram todas as 342 possíveis alterações de uma única letra no hotspot CTNNB1. Eles usaram células-tronco de camundongo, que são ideais para edição genética precisa e refletem de perto como funciona a sinalização da β-catenina em humanos.

Usando ferramentas avançadas de edição de genoma e uma leitura fluorescente, a equipe mediu a intensidade com que cada mutação ativou a via da β-catenina. Esta via controla genes ligados ao crescimento celular. Os resultados variaram amplamente, com algumas mutações causando apenas pequenos aumentos na atividade e outras desencadeando sinais muito mais fortes.

Conectando resultados de laboratório ao câncer humano

A equipe então comparou seus dados experimentais com informações genéticas de milhares de pacientes com câncer. As pontuações de mutação corresponderam de perto ao comportamento das mutações CTNNB1 nas pessoas, confirmando a precisão do mapa.

A análise também mostrou que os cancros em diferentes tecidos tendem a favorecer mutações que produzem níveis específicos de atividade da β-catenina. Isto sugere que a localização do tumor influencia quais mutações têm maior probabilidade de prosperar.

Links para imunidade e resposta ao tratamento

No câncer de fígado, os pesquisadores identificaram dois grupos principais de tumores. Os tumores com mutações mais fracas no CTNNB1 continham mais células imunológicas, enquanto aqueles com mutações mais fortes tinham menos células imunológicas. Este padrão sugere que a força de uma mutação pode afectar a forma como um tumor interage com o sistema imunitário e quão bem pode responder à imunoterapia.

Andrew Wood, investigador principal do Instituto de Genética e Câncer da Universidade de Edimburgo, disse: “O novo mapa fornece uma ferramenta poderosa para prever como mutações específicas do CTNNB1 afetam o comportamento do câncer e pode apoiar o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados. Como o primeiro estudo a testar experimentalmente todas as mutações possíveis neste ponto crítico, dá aos cientistas uma imagem mais clara de como a β-catenina impulsiona o crescimento do tumor em diferentes tipos de câncer”.

Detalhes do estudo e financiamento

A pesquisa está publicada em Genética da Natureza. O financiamento foi fornecido pelo Conselho de Pesquisa Médica (MRC) e pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas (BBSRC). O estudo foi co-liderado por equipes da Universidade de Edimburgo, do Centro Médico da Universidade de Leiden e da Universidade Koç.