Cientistas descobrem caminhos ocultos que o câncer de pâncreas usa para se espalhar

A pesquisa mostra que os tumores pancreáticos não agem sozinhos. Em vez disso, alteram partes do tecido saudável circundante, reprogramando-o eficazmente para apoiar a invasão do cancro. Este processo ajuda a explicar porque é que o cancro do pâncreas é tão difícil de controlar quando começa a espalhar-se.

Um câncer raro com impacto mortal

A forma mais comum de câncer de pâncreas é o adenocarcinoma, que se desenvolve nas células glandulares que produzem o suco pancreático. Este tipo é responsável por cerca de 90% de todos os diagnósticos de câncer de pâncreas. Embora o câncer de pâncreas não esteja entre os tipos de câncer mais frequentemente diagnosticados, ele é conhecido por ser especialmente agressivo. Sua taxa de mortalidade quase corresponde à taxa de diagnóstico.

Em todo o mundo, ocorrem cerca de 510.000 novos casos de cancro do pâncreas todos os anos, com quase o mesmo número de mortes notificadas anualmente.

No Brasil, estimativas do Instituto Nacional do Câncer (INCA) apontam para cerca de 11 mil novos casos e 13 mil mortes a cada ano. “É um câncer agressivo e de difícil tratamento. Cerca de 10% dos pacientes têm chance de sobrevivência em longo prazo, como cinco anos após o diagnóstico”, diz Pedro Luiz Serrano Uson Junior, oncologista e um dos autores do estudo.

Por que a invasão nervosa é importante

Uma das razões pelas quais o câncer de pâncreas é tão perigoso é um processo conhecido como invasão perineural. Isso ocorre quando as células cancerígenas se movem e se espalham pelos nervos. O processo pode causar fortes dores e também ajuda o tumor a atingir outras partes do corpo com mais facilidade. “A invasão perineural é um marcador da agressividade do câncer”, explica Uson.

Como os nervos conectam diferentes regiões do corpo, as células cancerígenas que entram nessas vias ganham novas rotas de expansão.

Mapeando o sistema de suporte oculto do tumor

A pesquisa foi realizada no Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) da FAPESP. O estudo foi liderado pelo investigador Carlos Alberto de Carvalho Fraga, tendo Helder Nakaya como investigador principal. Nakaya também é pesquisador sênior do Hospital Israelita Einstein e professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.

Para descobrir como ocorre a invasão nervosa, a equipe utilizou ferramentas avançadas que analisam a atividade de milhares de genes em células individuais enquanto mapeiam suas localizações exatas no tecido tumoral. “Conseguimos integrar dados de dezenas de amostras com resolução extremamente poderosa”, diz Nakaya.

Os investigadores examinaram 24 amostras de cancro do pâncreas e descobriram que o estroma, o tecido conjuntivo que suporta o tumor, desempenha um papel activo na progressão do cancro, em vez de servir como uma estrutura passiva.

O papel da periostina e da remodelação tecidual

Uma das descobertas mais importantes do estudo envolveu células pancreáticas e estreladas que produzem grandes quantidades de periostina. Esta proteína é conhecida pela sua capacidade de remodelar a matriz extracelular – a estrutura que organiza e mantém o tecido saudável.

As células tumorais dependem de grandes mudanças nesta matriz para atravessar o tecido e alcançar os nervos próximos. Este processo de remodelação envolve enzimas especializadas e ruptura generalizada dos tecidos. “A periostina participa dessa remodelação, abrindo caminho para a invasão das células tumorais”, explica Nakaya. Uma vez que as células cancerígenas atingem um nervo, ele pode agir como uma “estrada” que as ajuda a se espalhar ainda mais.

Por que os tratamentos lutam para alcançar o tumor

À medida que o ambiente do tumor muda, desencadeia uma reação desmoplásica. Isso envolve o acúmulo de tecido denso e fibroso ao redor do tumor, composto de células e proteínas que endurecem e inflamam a área. O tecido endurecido torna mais difícil a penetração de medicamentos quimioterápicos e imunoterápicos no tumor.

Este microambiente protetor permite que as células cancerosas sobrevivam e continuem a se espalhar. “É por isso que o cancro do pâncreas ainda é tão difícil de tratar”, diz Uson.

Spread antecipado leva a resultados ruins

De acordo com Uson, a capacidade do tumor de se infiltrar no tecido circundante é uma das principais razões para as más perspectivas enfrentadas por muitos pacientes. “A invasão perineural é um sinal de que as células cancerígenas ganharam mobilidade. Elas escapam da massa tumoral, percorrem tecidos saudáveis ​​e chegam aos feixes nervosos e linfáticos, que as transportam para outras regiões do corpo, facilitando o desenvolvimento de metástases”.

Mais de metade dos casos de cancro do pâncreas já apresentam sinais de invasão perineural numa fase inicial. No entanto, esta propagação geralmente é descoberta somente após a cirurgia. “Infelizmente, descobrimos essa invasão perineural depois que ela já ocorreu. Ela só é vista na peça cirúrgica quando vai para biópsia”, diz Uson.

Alvo promissor

Dados estes desafios, os investigadores acreditam que a periostina representa um alvo promissor para tratamentos futuros. Reduzir sua atividade ou remover as células estreladas que o produzem poderia ajudar a limitar a invasão nervosa e retardar a capacidade de propagação do câncer. “Este trabalho aponta caminhos que podem orientar abordagens futuras no tratamento do câncer de pâncreas”, diz Nakaya.

Os ensaios clínicos noutros tipos de cancro já estão a testar anticorpos concebidos para bloquear a periostina. De acordo com Nakaya, estes esforços podem ajudar a determinar se a mesma abordagem poderia funcionar no cancro do pâncreas.

Uson observa que esta estratégia está alinhada com a mudança mais ampla em direção à medicina de precisão. “Se conseguirmos desenvolver anticorpos ou medicamentos que bloqueiem estas células estreladas, teremos ferramentas para evitar que o tumor adquira esta capacidade invasiva tão precocemente”. Ele acrescenta que atualmente não existe nenhum tratamento especificamente direcionado à invasão perineural e que tais terapias também poderiam beneficiar pacientes com outros tipos de câncer, incluindo câncer de intestino e de mama.

Além de identificar novos alvos de tratamento, o estudo também destaca o poder da análise avançada de dados utilizando bases de dados públicas. “Conseguimos fazer e responder novas questões que os autores originais não haviam considerado”, diz Nakaya.

O próximo passo, segundo os pesquisadores, é transformar esses insights em tratamentos que atuem antes do início da invasão. “A medicina de precisão está avançando. No futuro, trataremos pacientes com base em alterações genômicas e moleculares, e não especificamente no tipo de tumor. Este é um avanço significativo na oncologia”, conclui Uson.