Por que a inflamação intestinal crônica pode se transformar em câncer de cólon

A pesquisa centrou-se na TL1A, uma proteína de sinalização inflamatória já conhecida por estar ligada tanto à DII como ao cancro colorrectal. Os medicamentos concebidos para bloquear o TL1A mostraram resultados fortes em ensaios clínicos para a DII, mas os cientistas não tinham entendido totalmente como esta proteína impulsiona a inflamação e o desenvolvimento do cancro. Em um estudo publicado em Imunidadea equipe mostrou que o TL1A exerce grande parte de sua influência através de um grupo de células do sistema imunológico no intestino chamadas ILC3s. Quando o TL1A ativa essas células, elas extraem um grande número de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco, da medula óssea e alteram seu comportamento de forma a promover a formação de tumores.

“Essas descobertas são importantes, dado o intenso interesse da comunidade médica em compreender o papel do TL1A na DII e seu papel potencial nos cânceres colorretais associados – para os quais tivemos poucas estratégias para mitigar o risco de câncer”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Randy Longman, diretor do Centro Jill Roberts para Doenças Inflamatórias Intestinais da Weill Cornell Medicine e do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e professor associado de medicina da Weill Cornell Medicine.

Por que a DII apresenta maior risco de câncer

A DII inclui a doença de Crohn e a colite ulcerosa e é marcada por inflamação duradoura no trato digestivo. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, entre 2,4 e 3,1 milhões de americanos vivem com a doença. Além dos sintomas digestivos, a DII aumenta a probabilidade de outras doenças autoimunes e inflamatórias e aumenta drasticamente o risco de câncer colorretal. Quando o câncer se desenvolve em pessoas com DII, geralmente aparece em idades mais jovens e está associado a resultados piores.

Os investigadores descobriram que o TL1A, que é produzido principalmente por células imunitárias já presentes no intestino inflamado, impulsiona o crescimento do tumor em grande parte através dos seus efeitos nas células ILC3. Uma vez ativadas, essas células residentes no intestino liberam o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), uma substância que estimula a produção de células sanguíneas. Este sinal desencadeia um processo conhecido como “granulopoiese de emergência” – um rápido aumento na produção de neutrófilos na medula óssea – seguido pelo movimento destas células para o intestino. Em modelos de câncer intestinal em camundongos, a presença desses neutrófilos por si só foi suficiente para acelerar o desenvolvimento do tumor.

Alterações promotoras de tumores nas células imunológicas

Sabe-se que os neutrófilos auxiliam no crescimento do tumor colorretal, liberando moléculas reativas que podem danificar o DNA nas células que revestem o intestino. Neste estudo, a equipe também descobriu que as células ILC3 desencadeiam um padrão único de atividade genética nos neutrófilos. Este padrão inclui maior atividade de genes ligados ao início e progressão do câncer. Alterações semelhantes na expressão genética foram encontradas em amostras de tecido do cólon de pessoas com colite relacionada à DII. É importante ressaltar que esta assinatura promotora de tumor foi menos pronunciada em pacientes que receberam um tratamento experimental que bloqueia o TL1A.

Novos alvos para tratamento e prevenção

As descobertas sugerem que vários componentes desta via imunológica podem servir como futuros alvos de tratamento. Além do próprio TL1A, as células ILC3, o GM-CSF e os neutrófilos recrutados pelos ILC3s podem desempenhar papéis em estratégias destinadas a tratar a DII e, ao mesmo tempo, reduzir o risco de câncer colorretal.

“Acho que será emocionante para os médicos da área de DII saber que existe um processo sistêmico em ação aqui, envolvendo tanto o intestino quanto a medula óssea, com potencial para impulsionar a medicina de precisão na DII”, disse a primeira autora do estudo, Dra. Sílvia Pires, instrutora de medicina e membro do Laboratório Longman.

O que os pesquisadores estão estudando a seguir

A equipe continua investigando como essa rede de comunicação imunológica funciona durante a inflamação intestinal. Trabalhos futuros irão explorar se a exposição precoce ou ocasional ao GM-CSF pode estimular as células da medula óssea de forma a aumentar a suscetibilidade à DII ao longo do tempo, potencialmente abrindo a porta para intervenções precoces e estratégias de prevenção.