Cientistas expuseram como o câncer se esconde à vista de todos

As descobertas revelam uma forma central de as células cancerígenas se protegerem do ataque imunológico. Quando este mecanismo de protecção foi bloqueado, os tumores em animais de laboratório entraram em colapso rapidamente, sugerindo uma nova e poderosa vulnerabilidade numa das formas mais mortais de cancro.

Resultados publicados e colaboração global

O estudo foi publicado na revista Cell e foi liderado por um grupo internacional de pesquisadores. Grande parte do trabalho experimental foi realizado por Leonie Uhl, Amel Aziba e Sinah Löbbert, juntamente com colaboradores da Universidade de Würzburg (JMU), do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (EUA) e do Hospital Universitário de Würzburg.

Martin Eilers, Presidente de Bioquímica e Biologia Molecular da JMU, liderou a pesquisa como parte da equipe Cancer Grand Challenges KOODAC*. O apoio financeiro veio da Cancer Research UK, da Children Cancer Free Foundation (Kika) e do Instituto Nacional Francês do Câncer (INCa) por meio da iniciativa Cancer Grand Challenges. O financiamento adicional foi fornecido por uma bolsa avançada do Conselho Europeu de Pesquisa concedida a Eilers.

A proteína que impulsiona o crescimento do câncer

Os investigadores concentraram-se no MYC, uma proteína que tem sido estudada há décadas na biologia do cancro. MYC é conhecido como uma oncoproteína porque desempenha um papel importante em forçar a divisão das células. “Em muitos tipos de tumores, esta proteína é um dos motores centrais da divisão celular e, portanto, do crescimento descontrolado do tumor”, explica Martin Eilers.

O que não ficou claro foi como os tumores com atividade MYC muito alta evitam ser detectados pelo sistema imunológico. Apesar de crescerem rapidamente, os tumores provocados pelo MYC muitas vezes não conseguem desencadear uma resposta imunitária, permitindo-lhes espalhar-se sem controlo.

MYC assume um segundo papel sob estresse

O novo estudo fornece uma resposta. Os pesquisadores descobriram que o MYC tem duas funções distintas. Em condições normais, o MYC liga-se ao DNA e ativa genes que promovem o crescimento celular. Mas no ambiente estressante dentro dos tumores de rápido crescimento, o MYC muda seu comportamento.

Em vez de se ligar ao DNA, o MYC começa a se ligar às moléculas de RNA recém-produzidas. Essa mudança faz com que múltiplas proteínas MYC se agrupem, formando agrupamentos densos chamados multímeros que agem como condensados ​​moleculares.

Esses condensados ​​funcionam como locais de reunião dentro da célula, atraindo outras proteínas, especialmente o complexo exossomo, e concentrando-as em um local.

Silenciando o Sistema de Alarme Interno da Célula

O complexo exossomo desempenha um papel de limpeza dentro das células. Neste caso, decompõe selectivamente os híbridos ARN-ADN, que são subprodutos defeituosos da actividade genética. Normalmente, esses híbridos atuam como sinais de socorro, alertando o sistema imunológico de que algo está errado dentro da célula.

Ao organizar a destruição destes híbridos, o MYC desliga eficazmente este sistema de alarme antes que este possa activar as defesas imunitárias. Como resultado, o processo de sinalização nunca começa e as células imunitárias não conseguem reconhecer o tumor como uma ameaça.

Uma função separada que permite a evasão imunológica

A equipe mostrou que essa capacidade de ocultação imunológica depende de uma região específica de ligação ao RNA dentro da proteína MYC. É importante ressaltar que esta região não é necessária para o papel do MYC na condução do crescimento celular, o que significa que as duas funções operam de forma independente.

Os pesquisadores demonstraram que a capacidade do MYC de promover o crescimento do tumor e de suprimir a detecção imunológica são processos mecanicamente separados.

Tumores entram em colapso quando o escudo é removido

Para testar as implicações, os cientistas alteraram o MYC para que não pudesse mais se ligar ao RNA. Sem esta função, o MYC não poderia recrutar o complexo exossomo ou suprimir os alarmes imunológicos.

Os resultados em modelos animais foram surpreendentes. “Enquanto os tumores pancreáticos com MYC normal aumentaram de tamanho 24 vezes em 28 dias, os tumores com proteína MYC defeituosa entraram em colapso durante o mesmo período e diminuíram 94%, mas apenas se o sistema imunológico dos animais estivesse intacto”, diz Martin Eilers.

Isto confirmou que a atividade imunológica foi essencial para o colapso do tumor.

Um alvo mais preciso para terapias futuras

As descobertas abrem novas possibilidades para o tratamento do câncer. Os esforços anteriores para encerrar totalmente o MYC falharam porque a proteína também é crítica para células saudáveis. Direcioná-lo de forma ampla pode causar efeitos colaterais graves.

O mecanismo recentemente identificado oferece uma abordagem mais focada. “Em vez de desligar completamente o MYC, os medicamentos futuros poderiam inibir especificamente apenas a sua capacidade de se ligar ao RNA. Isto potencialmente deixaria intacta a sua função de promoção do crescimento, mas levantaria o manto de invisibilidade do tumor”, explica Eilers. Isto poderia permitir que o sistema imunológico reconhecesse e atacasse o câncer novamente.

O que vem a seguir

Apesar da promessa, os pesquisadores alertam que as aplicações clínicas ainda estão distantes. Trabalhos futuros precisarão determinar como os híbridos de RNA-DNA com ativação imunológica deixam o núcleo da célula e como a atividade de ligação ao RNA do MYC molda o ambiente local do tumor.

David Scott, Diretor do Cancer Grand Challenges, destacou o significado mais amplo do trabalho: “O Cancer Grand Challenges existe para apoiar equipes internacionais como o KOODAC, que estão ampliando os limites do que sabemos sobre o câncer. Pesquisas como esta mostram como descobrir os mecanismos que os tumores usam para se esconder do sistema imunológico pode abrir novas possibilidades, não apenas para o câncer em adultos, mas também para o câncer infantil, que é o foco da equipe do KOODAC. É um exemplo encorajador de como a colaboração internacional e a expertise diversificada podem ajudar a enfrentar alguns dos desafios mais difíceis. na pesquisa do câncer.”

Sobre os Grandes Desafios do Câncer

Fundado em 2020 pela Cancer Research UK e pelo National Cancer Institute, o Cancer Grand Challenges reúne equipas de investigação líderes de todo o mundo para abordar os problemas mais difíceis da ciência do cancro. Estes desafios são demasiado complexos para serem resolvidos por qualquer instituição ou país sozinho.

Com prémios de financiamento até 20 milhões de libras, o programa permite às equipas ultrapassar fronteiras científicas e geográficas tradicionais para acelerar o progresso contra o cancro.