Os cientistas acabaram de derrubar uma regra da química de 100 anos e os resultados são “impossíveis”

Em 2024, um grupo de investigação liderado pelo químico da UCLA Neil Garg derrubou a regra de Bredt, um princípio que vigorava há mais de um século. A regra afirma que as moléculas não podem formar uma ligação dupla carbono-carbono na posição de “cabeça de ponte” (a junção do anel de uma molécula bicíclica em ponte). Com base nessa descoberta, a equipe de Garg desenvolveu agora métodos para criar estruturas ainda mais estranhas: moléculas em forma de gaiola conhecidas como cubeno e quadriciclono que contêm ligações duplas altamente incomuns.

Quando títulos duplos se recusam a permanecer estáveis

Na maioria das moléculas, os átomos conectados por uma ligação dupla ficam em um arranjo plano. A equipe de Garg descobriu que esta geometria familiar não se aplica ao cubeno e ao quadriciclo. Suas descobertas, publicadas em Química da Naturezamostram que essas moléculas forçam ligações duplas em formas tridimensionais distorcidas. Isto expande a gama de estruturas moleculares que os químicos podem imaginar e pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento futuro de medicamentos.

“Décadas atrás, os químicos encontraram forte apoio de que deveríamos ser capazes de produzir moléculas de alceno como essas, mas como ainda estamos muito acostumados a pensar nas regras de estrutura, ligação e reatividade dos livros didáticos em química orgânica, moléculas como cubeno e quadriciclono foram evitadas, “disse o autor correspondente Garg, ilustre professor de Química e Bioquímica Kenneth N. Trueblood na UCLA. “Mas acontece que quase todas essas regras deveriam ser tratadas mais como diretrizes.”

Repensando as ligações químicas

As moléculas orgânicas geralmente contêm três tipos de ligações: simples, duplas e triplas. As ligações duplas carbono-carbono são chamadas de alcenos e têm uma ordem de ligação 2, o que reflete quantos pares de elétrons são compartilhados entre os átomos ligados. Em alcenos típicos, os carbonos adotam uma geometria trigonal planar, criando uma estrutura plana em torno da ligação dupla.

As moléculas estudadas pela equipe de Garg, trabalhando em estreita colaboração com o químico computacional da UCLA Ken Houk, comportam-se de maneira diferente. Devido às suas formas compactas e tensas, as ligações duplas no cubeno e no quadriciclo têm uma ordem de ligação mais próxima de 1,5 do que de 2. Esta ligação incomum surge diretamente de sua geometria tridimensional.

“O laboratório de Neil descobriu como fazer estas moléculas incrivelmente distorcidas, e os químicos orgânicos estão entusiasmados com o que pode ser feito com estas estruturas únicas”, diz Houk.

Por que as moléculas 3D são importantes para a medicina

A descoberta chega num momento em que os cientistas estão procurando ativamente por novos tipos de moléculas tridimensionais para melhorar o design de medicamentos. Muitos medicamentos modernos dependem de formas complexas que interagem de forma mais precisa com alvos biológicos.

“Produzir cubeno e quadriciclo era provavelmente considerado um nicho bastante importante no século 20”, disse Garg. “Mas hoje em dia estamos começando a esgotar as possibilidades das estruturas regulares e mais planas, e há mais necessidade de criar moléculas 3D rígidas e incomuns.”

Como as moléculas são feitas

Para gerar cubeno e quadriciclono, os pesquisadores primeiro sintetizaram compostos precursores estáveis. Esses precursores continham grupos silil, que são grupos de átomos com um átomo de silício no centro, juntamente com grupos de saída próximos. Quando os precursores foram tratados com sais de fluoreto, formou-se cubeno ou quadriciclono dentro do recipiente de reação.

Como essas moléculas são extremamente reativas, foram imediatamente capturadas por outros reagentes. Este processo produziu produtos químicos complexos e incomuns que, de outra forma, seriam muito difíceis de fabricar usando métodos tradicionais.

Hiperpiramidalizado e altamente instável

Segundo os pesquisadores, as reações ocorrem rapidamente porque os carbonos dos alcenos no cubeno e no quadriciclono são severamente piramidais em vez de planos. Para descrever esta distorção extrema, a equipe introduziu o termo “hiperpiramidalizado”. Estudos computacionais revelaram que as ligações nestas moléculas são invulgarmente fracas.

O cubeno e o quadriciclone são altamente tensos e instáveis, o que significa que ainda não podem ser isolados ou observados diretamente. No entanto, uma combinação de evidências experimentais e modelagem computacional apoia a sua breve existência durante as reações.

“Ter ordens de títulos que não sejam um, dois ou três é muito diferente de como pensamos e ensinamos agora”, disse Garg. “O tempo dirá até que ponto isto é importante, mas é essencial que os cientistas questionem as regras. Se não ultrapassarmos os limites do nosso conhecimento ou imaginação, não poderemos desenvolver coisas novas.”

Implicações para a futura descoberta de medicamentos

A equipe de Garg acredita que essas descobertas poderão ajudar os pesquisadores farmacêuticos a projetar a próxima geração de medicamentos. Em comparação com medicamentos desenvolvidos há décadas, muitos novos candidatos apresentam formas tridimensionais mais complexas. Esta mudança reflete uma mudança mais ampla na forma como os cientistas pensam sobre como podem ser os medicamentos eficazes.

Os pesquisadores veem uma necessidade prática crescente de desenvolver novos blocos de construção moleculares que possam apoiar esforços cada vez mais sofisticados de descoberta de medicamentos.

Treinando a próxima geração de químicos

O estudo também destaca a abordagem criativa que tornou os cursos de química orgânica de Garg entre os mais populares da UCLA. Muitos dos alunos treinados em seu laboratório seguiram carreiras de sucesso tanto na academia quanto na indústria.

“No meu laboratório, três coisas são mais importantes. Uma é promover os fundamentos do que sabemos. A segunda é fazer uma química que possa ser útil para outros e ter valor prático para a sociedade”, disse ele. “E o terceiro é treinar todas as pessoas realmente brilhantes que vêm para a UCLA para obter uma educação de classe mundial e depois vão para a academia, onde continuam a descobrir coisas novas e a ensinar outros, ou para a indústria, onde fabricam medicamentos ou fazem outras coisas interessantes para beneficiar o nosso mundo.”

Autores e financiamento do estudo

Os autores do estudo incluem bolsistas de pós-doutorado da UCLA e estudantes de pós-graduação do laboratório de Garg: Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza e Dominick Witkowski, junto com o colaborador de longa data de Garg e especialista em química computacional Ken Houk, um ilustre professor pesquisador da UCLA.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde.