Este novo anticorpo pode parar um dos cancros da mama mais mortais

Nova pesquisa publicada em Pesquisa sobre câncer de mama destaca uma nova maneira potencial de enfrentar essa resistência. Cientistas do MUSC Hollings Cancer Center desenvolveram um anticorpo experimental projetado para interferir em múltiplas estratégias de sobrevivência usadas pelas células TNBC. Nos primeiros testes, o anticorpo retardou o crescimento de tumores primários, reduziu a propagação do cancro aos pulmões e reanimou as células imunitárias que normalmente atacam o cancro. O tratamento também matou células cancerígenas que não respondiam mais à quimioterapia.

Visando um facilitador chave do câncer

O estudo pré-clínico centrou-se em uma proteína chamada proteína 2 secretada relacionada ao frizzled (SFRP2). Esta proteína ajuda os tumores a prosperar, incentivando a formação de novos vasos sanguíneos, impedindo a morte das células cancerígenas e enfraquecendo as células imunitárias que, de outra forma, ajudariam a eliminar o cancro.

As descobertas baseiam-se em quase 20 anos de pesquisa liderada por Nancy Klauber-DeMore, MD, oncologista cirúrgica da mama que co-lidera o Programa de Pesquisa Terapêutica do Desenvolvimento do Câncer em Hollings. O projeto envolveu uma equipe multidisciplinar dos departamentos de Cirurgia, Bioquímica e Biologia Molecular e Patologia e Medicina Laboratorial do MUSC.

“Meu laboratório identificou pela primeira vez o papel do SFRP2 no câncer de mama em 2008”, disse Klauber-DeMore. “Desde então, descobrimos seu mecanismo de ação no crescimento do câncer de mama, nas metástases e na exaustão imunológica e desenvolvemos um anticorpo para bloquear o SFRP2”.

A equipe de pesquisa, que também incluiu a residente cirúrgica do MUSC, Lillian Hsu, MD, e a ex-residente Julie Siegel, MD, testou um anticorpo monoclonal humanizado. Este tipo de anticorpo foi concebido para se ligar com precisão ao SFRP2 e bloquear os seus efeitos promotores do cancro.

Reprogramando o sistema imunológico ao redor do tumor

Para determinar se o SFRP2 era um alvo significativo no TNBC, os investigadores analisaram primeiro amostras de tumores humanos. Eles descobriram que o SFRP2 apareceu não apenas nas células cancerígenas, mas também nas células imunológicas próximas, incluindo linfócitos e macrófagos infiltrantes de tumores.

“Esta é a primeira vez que alguém demonstra que o SFRP2 é expresso em macrófagos associados a tumores”, disse Klauber-DeMore. “Essa descoberta por si só abre uma forma inteiramente nova de compreender e potencialmente manipular o microambiente imunológico”.

Os macrófagos geralmente se enquadram em duas categorias. Os macrófagos M1 ajudam a ativar o sistema imunológico para combater o câncer, enquanto os macrófagos M2 suprimem a atividade imunológica e apoiam o crescimento do tumor. No TNBC, os macrófagos tendem a mudar para o estado M2. Após o tratamento com o anticorpo SFRP2, os macrófagos libertaram grandes quantidades de interferão-gama, uma molécula de sinalização imunitária que os empurrou de volta para o estado M1 de combate ao cancro.

Mesmo em ratos com doença avançada e metástases existentes, o anticorpo melhorou o equilíbrio entre os macrófagos M1 e M2. Isto sugere que o tratamento pode ajudar a retreinar o sistema imunitário para responder ao cancro em fases posteriores.

“Descobrimos que ele empurra os macrófagos para o estado ‘bom’ M1 – sem os efeitos tóxicos que você veria se administrasse interferon-gama diretamente”, disse Hsu. “O TNBC é tão difícil de tratar e muitas terapias apresentam toxicidades graves, portanto, encontrar uma maneira de ativar o sistema imunológico sem adicionar novos efeitos colaterais é especialmente significativo”.

O anticorpo também restaurou a atividade das células T, outra parte crítica da resposta imunológica. No TNBC, essas células muitas vezes ficam exaustas e param de funcionar adequadamente. Após o tratamento com anticorpos, as células T próximas tornaram-se mais activas, indicando que a terapia poderia fortalecer as defesas imunitárias que são tipicamente enfraquecidas no cancro e potencialmente melhorar as respostas à imunoterapia.

Direcionamento preciso e propagação reduzida

Em dois modelos diferentes de TNBC avançado, os ratos tratados com o anticorpo desenvolveram significativamente menos tumores pulmonares do que os ratos não tratados. As metástases pulmonares indicam que o câncer entrou na corrente sanguínea e estão associadas a piores resultados para os pacientes.

A eficácia do anticorpo foi combinada com um alto nível de precisão. Quando os pesquisadores rastrearam por onde ele viajava no corpo, descobriram que ele se acumulava no tecido tumoral, mas não em órgãos saudáveis ​​ou células normais. Este comportamento direcionado difere da quimioterapia tradicional, que afeta muitos tipos de células e muitas vezes causa efeitos colaterais graves.

Superando a resistência à quimioterapia

A equipe também testou se o anticorpo poderia enfrentar um dos maiores desafios no tratamento do câncer: a resistência à quimioterapia. A doxorrubicina, um medicamento comumente usado para TNBC, muitas vezes para de funcionar com o tempo, à medida que os tumores se adaptam. Quando os investigadores criaram células cancerígenas que já não respondiam à doxorrubicina, o anticorpo SFRP2 ainda causou uma morte substancial das células cancerígenas.

“Essa é uma descoberta muito encorajadora”, disse Klauber-DeMore, “porque sugere que a terapia pode ser eficaz mesmo quando os tratamentos padrão falham”.

Uma nova direção para futuras terapias contra o câncer

O estudo mostrou que o SFRP2 é abundante em todo o ambiente tumoral, aparecendo nas células cancerígenas, bem como nas células imunológicas circundantes, como linfócitos infiltrantes de tumores e macrófagos associados a tumores. Esta presença generalizada sugere que o direcionamento do SFRP2 poderia enfraquecer os tumores, aumentar a atividade imunológica e, ao mesmo tempo, contornar a resistência ao tratamento.

É importante ressaltar que o SFRP2 não se acumulou no sangue saudável ou nas células do sistema imunológico. Isto distingue o anticorpo de muitas terapias de base imunológica e apoia o seu potencial como um tratamento que limita os efeitos secundários, mantendo-se eficaz.

Ao identificar o SFRP2 como um ator central que liga o crescimento do tumor, a supressão imunológica e a resistência aos medicamentos, a pesquisa aponta para um novo tipo de terapia de precisão que poderia complementar ou fortalecer as imunoterapias existentes para o TNBC.

“Nossa esperança”, disse Klauber-DeMore, “é que um dia isso ofereça aos pacientes uma nova opção – uma que não apenas trate o câncer, mas também reorganize a capacidade do sistema imunológico de combatê-lo”.

Embora sejam necessários estudos adicionais, os primeiros resultados são encorajadores. O anticorpo foi licenciado para a Innova Therapeutics, uma empresa de biotecnologia sediada em Charleston, cofundada por Klauber-DeMore, que está trabalhando para garantir financiamento para um primeiro ensaio clínico em humanos. A terapia também recebeu designações de Doença Pediátrica Rara e Doença Órfã da Food and Drug Administration (FDA) para osteossarcoma, outro câncer fortemente ligado ao SFRP2. Estas designações ainda não permitem a utilização pelos pacientes, mas fornecem incentivos para apoiar o desenvolvimento contínuo.

“Os dados preliminares são realmente encorajadores”, disse Hsu. “Sinto-me grato por ter feito parte de uma pesquisa que um dia poderá ajudar tantos pacientes”.