Cientistas de Stanford descobriram uma maneira de regenerar a cartilagem e parar a artrite

Amostras de cartilagem humana retiradas de cirurgias de substituição do joelho também responderam positivamente. Estas amostras incluíam tanto a matriz extracelular de suporte das células condrócitos produtoras de cartilagem quanto as articulações. Quando tratado, o tecido começou a formar cartilagem nova e funcional.

Juntas, as descobertas sugerem que a cartilagem perdida devido ao envelhecimento ou à artrite pode um dia ser restaurada com um comprimido ou uma injeção direcionada. Se forem bem-sucedidos nas pessoas, esses tratamentos poderão reduzir ou até mesmo eliminar a necessidade de cirurgia de substituição do joelho e do quadril.

Um ataque direto à osteoartrite

A osteoartrite é uma doença articular degenerativa que afecta cerca de um em cada cinco adultos nos Estados Unidos e gera cerca de 65 mil milhões de dólares por ano em custos directos com cuidados de saúde. Os tratamentos atuais concentram-se no controle da dor ou na substituição cirúrgica de articulações danificadas. Não existem medicamentos aprovados que possam retardar ou reverter o dano subjacente à cartilagem.

A nova abordagem visa a causa raiz da doença e não os seus sintomas, oferecendo uma mudança potencial na forma como a osteoartrite é tratada.

O papel de uma enzima mestre do envelhecimento

A proteína no centro do estudo é chamada 15-PGDH. Os pesquisadores referem-se a ela como gerozima porque seus níveis aumentam à medida que o corpo envelhece. As gerozimas foram identificadas pela mesma equipe de pesquisa em 2023 e são conhecidas por causarem a perda gradual da função dos tecidos.

Em camundongos, níveis mais elevados de 15-PGDH estão associados ao declínio da força muscular com a idade. O bloqueio da enzima usando uma pequena molécula aumentou a massa muscular e a resistência em animais mais velhos. Em contraste, forçar ratos jovens a produzir mais 15-PGDH fez com que os seus músculos encolhessem e enfraquecessem. A proteína também tem sido associada à regeneração de ossos, nervos e células sanguíneas.

Na maioria destes tecidos, a reparação acontece através da ativação e especialização de células-tronco. A cartilagem parece ser diferente. Neste caso, os condrócitos mudam o comportamento dos seus genes, passando para um estado mais jovem sem depender de células estaminais.

Um novo caminho para a regeneração de tecidos

“Esta é uma nova forma de regenerar tecido adulto e tem uma promessa clínica significativa para o tratamento da artrite devido ao envelhecimento ou lesão”, disse Helen Blau, PhD, professora de microbiologia e imunologia. “Estávamos procurando células-tronco, mas elas claramente não estão envolvidas. É muito emocionante.”

Blau, que lidera o Laboratório Baxter de Biologia de Células-Tronco e detém o cargo de professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter, e Nidhi Bhutani, PhD, professor associado de cirurgia ortopédica, são os autores seniores do estudo. A pesquisa foi publicada em Ciência. Mamta Singla, PhD, instrutora de cirurgia ortopédica, e o ex-bolsista de pós-doutorado Yu Xin (Will) Wang, PhD, atuaram como autores principais. Wang é agora professor assistente no Sanford Burnham Institute, em San Diego.

Regeneração dramática da cartilagem articular

“Milhões de pessoas sofrem de dores nas articulações e inchaço à medida que envelhecem”, disse Bhutani. “É uma enorme necessidade médica não atendida. Até agora, não houve nenhum medicamento que tratasse diretamente a causa da perda de cartilagem. Mas este inibidor de gerozima causa uma regeneração dramática da cartilagem além daquela relatada em resposta a qualquer outro medicamento ou intervenção.”

O corpo humano contém três tipos principais de cartilagem. A cartilagem elástica é macia e flexível e forma estruturas como o ouvido externo. A fibrocartilagem é densa e resistente, ajudando a absorver choques em locais como os espaços entre as vértebras espinhais. A cartilagem hialina é lisa e brilhante, permitindo que articulações como quadris, joelhos, ombros e tornozelos se movam com baixo atrito. Esse tipo, também chamado de cartilagem articular, é a forma mais comumente danificada na osteoartrite.

Por que a cartilagem raramente volta a crescer

A osteoartrite se desenvolve quando as articulações são estressadas pelo envelhecimento, lesões ou obesidade. Os condrócitos começam a liberar moléculas inflamatórias e a quebrar o colágeno, a principal proteína estrutural da cartilagem. À medida que o colágeno é perdido, a cartilagem fica mais fina e macia. A inflamação leva então ao inchaço e à dor, que são características da doença.

Em condições normais, a cartilagem articular tem capacidade de regeneração muito limitada. Embora algumas células-tronco ou progenitoras capazes de formar cartilagem tenham sido identificadas no osso, células semelhantes não foram encontradas com sucesso na própria cartilagem articular.

Conectando envelhecimento, prostaglandinas e reparo

Pesquisas anteriores do laboratório de Blau mostraram que a prostaglandina E2 é essencial para o funcionamento das células-tronco musculares. A enzima 15-PGDH decompõe a prostaglandina E2. Ao bloquear o 15-PGDH ou aumentar os níveis de prostaglandina E2, os investigadores apoiaram anteriormente a reparação de músculos, nervos, ossos, cólon, fígado e células sanguíneas danificadas em ratos jovens.

Isto levou a equipe a questionar se a mesma via poderia estar envolvida no envelhecimento da cartilagem e nos danos nas articulações. Quando compararam a cartilagem do joelho de ratos jovens e velhos, descobriram que os níveis de 15-PGDH praticamente duplicaram com a idade.

Crescimento da cartilagem em joelhos envelhecidos

Os pesquisadores então injetaram em ratos mais velhos uma pequena molécula que inibe o 15-PGDH. Eles primeiro administraram a droga no abdômen para afetar todo o corpo e depois a injetaram diretamente na articulação do joelho. Em ambos os casos, a cartilagem que se tornou fina e disfuncional com a idade engrossou na superfície articular.

Testes adicionais confirmaram que o tecido regenerado era cartilagem hialina e não fibrocartilagem menos funcional.

“A regeneração da cartilagem em ratos idosos nos pegou de surpresa”, disse Bhutani. “O efeito foi notável.”

Protegendo as articulações após lesões semelhantes às do LCA

A equipe observou benefícios semelhantes em ratos com lesões nos joelhos semelhantes a rupturas do LCA, que geralmente ocorrem durante esportes que envolvem paradas repentinas, giros ou saltos. Embora tais lesões possam ser reparadas cirurgicamente, cerca de metade das pessoas afetadas desenvolve osteoartrite na articulação lesionada dentro de 15 anos.

Os ratos que receberam injeções duas vezes por semana do inibidor de gerozyme durante quatro semanas após a lesão tiveram muito menos probabilidade de desenvolver osteoartrite. Em contraste, os animais que receberam um tratamento de controlo tiveram o dobro dos níveis de 15-PGDH em comparação com ratos não feridos e desenvolveram osteoartrite dentro de quatro semanas.

Os ratos tratados também se moviam com mais normalidade e colocavam mais peso na perna lesionada do que os animais não tratados.

“Curiosamente, a prostaglandina E2 tem sido implicada na inflamação e na dor”, disse Blau. “Mas esta investigação mostra que, em níveis biológicos normais, pequenos aumentos na prostaglandina E2 podem promover a regeneração”.

Reprogramando células da cartilagem sem células-tronco

Uma análise mais detalhada mostrou que os condrócitos em ratos mais velhos expressavam mais genes ligados à inflamação e à conversão da cartilagem em osso, juntamente com menos genes envolvidos na formação da cartilagem. O tratamento mudou esses padrões.

Um grupo de condrócitos que produziu 15-PGDH e genes de degradação da cartilagem caiu de 8% para 3%. Outro grupo associado à formação de fibrocartilagem diminuiu de 16% para 8%. Uma terceira população, que não produziu 15-PGDH e, em vez disso, expressou genes ligados à formação de cartilagem hialina e à manutenção da matriz extracelular, aumentou de 22% para 42%.

Estas alterações indicam um amplo retorno a um perfil de cartilagem mais jovem, sem envolver células estaminais ou progenitoras.

Evidências de amostras de cartilagem humana

Os pesquisadores também testaram cartilagem retirada de pacientes submetidos à artroplastia total do joelho devido à osteoartrite. Após uma semana de tratamento com o inibidor de 15-PGDH, o tecido apresentou menos condrócitos produtores de 15-PGDH, expressão reduzida de degradação da cartilagem e genes de fibrocartilagem e sinais precoces de regeneração da cartilagem articular.

“O mecanismo é bastante impressionante e realmente mudou a nossa perspectiva sobre como a regeneração dos tecidos pode ocorrer”, disse Bhutani. “É claro que um grande conjunto de células já existentes na cartilagem está a alterar os seus padrões de expressão genética. E ao direcionar estas células para regeneração, podemos ter a oportunidade de ter um impacto clínico geral maior.”

Olhando para testes em humanos

Blau acrescentou: “Os ensaios clínicos de fase 1 de um inibidor de 15-PGDH para fraqueza muscular mostraram que ele é seguro e ativo em voluntários saudáveis. Nossa esperança é que um ensaio semelhante seja lançado em breve para testar seu efeito na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com este avanço potencial. Imagine regenerar a cartilagem existente e evitar a substituição da articulação”.

Pesquisadores do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute também contribuíram para o estudo.

O trabalho foi apoiado por financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), da Fundação Baxter para Biologia de Células-Tronco, da Fundação Li Ka Shing, do Instituto Cardiovascular de Stanford, da Fundação de Pesquisa da Via Láctea, dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, uma bolsa piloto de pesquisa translacional e medicina aplicada de Stanford, uma bolsa piloto de pesquisa translacional de Stanford e medicina aplicada. Bolsa de pós-doutorado GlaxoSmithKline Sir James Black e bolsa de pós-doutorado do reitor de Stanford.

Blau, Bhutani e outros coautores são inventores em pedidos de patente mantidos pela Universidade de Stanford relacionados à inibição do 15-PGDH no rejuvenescimento da cartilagem e dos tecidos, que são licenciados para a Epirium Bio. Blau é cofundador da Myoforte/Epirium e possui ações e opções de ações na empresa.