Cientistas descobrem por que algumas feridas se recusam a cicatrizar

As feridas crônicas são um problema crescente de saúde global. Todos os anos, cerca de 18,6 milhões de pessoas em todo o mundo desenvolvem úlceras nos pés diabéticos.⁽¹⁾ Ao longo da vida, uma em cada três pessoas com diabetes pode apresentar úlcera no pé.

Estas feridas duradouras são uma das principais causas de amputações de membros inferiores. As infecções contínuas muitas vezes dificultam ainda mais a cura, prendendo os pacientes em um ciclo de complicações repetidas.

Em Singapura, feridas crónicas como úlceras de pé diabético, lesões por pressão e úlceras venosas nas pernas estão a tornar-se mais comuns. Mais de 16.000 casos são notificados a cada ano, especialmente entre adultos mais velhos e pessoas que vivem com diabetes.⁽²⁾

Como uma bactéria comum bloqueia a cura

As descobertas foram publicadas em Avanços da Ciência em colaboração com pesquisadores da Universidade de Genebra, Suíça. O estudo revela como uma bactéria disseminada, Enterococcus faecalis (E.faecalis), pode interferir ativamente na capacidade do corpo de curar feridas. A equipe também mostrou que o bloqueio desse processo permite que as células da pele se recuperem e fechem feridas.

E.faecalis é um patógeno oportunista frequentemente encontrado em infecções crônicas, como úlceras de pé diabético. Estas feridas são notoriamente difíceis de tratar e frequentemente não cicatrizam, aumentando o risco de complicações graves e amputação.

A resistência aos antibióticos acrescenta outra camada de dificuldade. Algumas cepas de E.faecalis não respondem mais a vários antibióticos comumente usados, tornando as infecções cada vez mais difíceis de controlar.

Embora os médicos saibam há muito tempo que as infecções podem retardar a cicatrização de feridas, a razão biológica exacta para este efeito permanece obscura.

O estudo foi liderado conjuntamente pelo Professor Associado da NTU, Guillaume Thibault, da Escola de Ciências Biológicas, e pela Professora Kimberly Kline, da Universidade de Genebra, que também é professora visitante no SCELSE – Centro de Ciências e Engenharia da Vida Ambiental de Cingapura, na NTU.

O papel do metabolismo bacteriano e do estresse celular

Os pesquisadores descobriram que E.faecalis se comporta de maneira diferente de muitas outras bactérias que infectam feridas. Em vez de depender principalmente de toxinas, liberta espécies reativas de oxigénio (ROS), um subproduto metabólico que perturba a função normal de cura das células da pele humana.

O primeiro autor, pesquisador da NTU, Dr. Aaron Tan, descobriu que E.faecalis usa um processo metabólico chamado transporte extracelular de elétrons (EET). Este processo produz continuamente peróxido de hidrogênio, uma espécie de oxigênio altamente reativa, capaz de danificar tecidos vivos.

Quando E.faecalis está presente em uma ferida, o peróxido de hidrogênio que ele produz causa estresse oxidativo nas células próximas da pele humana.

Experimentos de laboratório mostraram que esse estresse oxidativo ativa uma resposta protetora nos queratinócitos, células da pele responsáveis ​​pela reparação de feridas. Esta resposta é conhecida como “resposta proteica desdobrada”.

Em condições normais, a resposta proteica desdobrada ajuda as células a sobreviver aos danos, diminuindo a produção de proteínas e outras atividades essenciais, dando-lhes tempo para se recuperarem.

No entanto, uma vez desencadeada neste contexto, a resposta paralisa efetivamente as células. Impede que eles se movam para a área da ferida para selar o tecido danificado, um processo conhecido como migração.

Para confirmar a importância desta via, os investigadores testaram uma estirpe geneticamente modificada de E.faecalis que não tinham o caminho EET. Estas bactérias alteradas produziram muito menos peróxido de hidrogénio e já não eram capazes de bloquear a cicatrização de feridas.

Este resultado confirmou que a via metabólica desempenha um papel central na forma como E.faecalis interrompe o reparo da pele. A equipe então investigou se a neutralização do peróxido de hidrogênio poderia reverter os danos.

Um tratamento potencial além dos antibióticos

Quando os pesquisadores trataram células da pele estressadas com catalase, uma enzima antioxidante natural que decompõe o peróxido de hidrogênio, os níveis de estresse celular caíram. Como resultado, as células recuperaram a capacidade de migrar e curar a ferida.

Esta abordagem oferece uma forma alternativa de tratar infecções causadas por bactérias resistentes a antibióticos. E.faecalis. Em vez de tentar matar as bactérias com antibióticos, a estratégia centra-se na neutralização das substâncias nocivas que as bactérias produzem.

“Nossas descobertas mostram que o próprio metabolismo da bactéria é a arma, o que foi uma descoberta surpreendente até então desconhecida pelos cientistas”, disse o professor associado Thibault, que também é reitor assistente (engajamento internacional) da Faculdade de Ciências.

“Em vez de nos concentrarmos em matar as bactérias com antibióticos, o que se está a tornar cada vez mais difícil e leva a futuras resistências aos antibióticos, podemos agora neutralizá-las, bloqueando os produtos nocivos que geram e restaurando a cicatrização das feridas. Em vez de visar a fonte, neutralizamos a causa real das feridas crónicas – as espécies reativas de oxigénio.”

O estudo liga diretamente o metabolismo bacteriano à disfunção das células humanas, apontando para uma nova estratégia terapêutica para feridas crónicas.

Os pesquisadores sugerem que futuros curativos com antioxidantes como a catalase podem ajudar a promover a cura.

Como antioxidantes como a catalase já são amplamente utilizados e bem compreendidos, a equipa acredita que esta abordagem poderia passar da investigação laboratorial para a utilização clínica mais rapidamente do que o desenvolvimento de um medicamento inteiramente novo.

Uma vez que o mecanismo foi demonstrado utilizando células da pele humana, os resultados são diretamente relevantes para a fisiologia humana e podem levar a novos tratamentos para pessoas com feridas que não cicatrizam.

Em seguida, os investigadores planeiam avançar para ensaios clínicos em humanos depois de identificarem a forma mais eficaz de fornecer antioxidantes através de estudos em curso em modelos animais.

1. Armstrong, DG (2023). Úlceras do pé diabético: uma revisão. PubMed. Obtido de
2. Goh, OQ, et al. (2023). Feridas crônicas em uma população asiática multiétnica: um estudo sobre o custo da doença (Resumo). BMJ aberto. Obtido de