Cientistas descobrem como o útero sabe quando fazer força durante o parto

Nova pesquisa da Scripps Research, publicada em Ciênciaagora mostra como o útero detecta e responde a essas forças físicas em nível molecular. As descobertas esclarecem por que o trabalho de parto por vezes atrasa ou começa demasiado cedo e podem orientar esforços futuros para melhorar os tratamentos para complicações na gravidez e no parto.

Pressão e estiramento como sinais biológicos

“À medida que o feto cresce, o útero se expande dramaticamente e essas forças físicas atingem seu pico durante o parto”, diz o autor sênior Ardem Patapoutian, investigador do Howard Hughes Medical Institute e presidente presidencial em neurobiologia da Scripps Research. “Nosso estudo mostra que o corpo depende de sensores de pressão especiais para interpretar esses sinais e traduzi-los em atividade muscular coordenada”.

Patapoutian compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2021 por identificar os sensores celulares que permitem aos organismos detectar toque e pressão. Esses sensores são canais iônicos construídos a partir de proteínas conhecidas como PIEZO1 e PIEZO2, que permitem que as células respondam à força mecânica.

Dois sensores com funções diferentes no parto

No novo estudo, os pesquisadores descobriram que o PIEZO1 e o PIEZO2 realizam tarefas separadas, mas complementares, durante o trabalho de parto. O PIEZO1 opera principalmente no músculo liso do útero, onde detecta o aumento da pressão à medida que as contrações se fortalecem. O PIEZO2, por outro lado, está localizado nos nervos sensoriais do colo do útero e da vagina. Ele é ativado à medida que o bebê estica esses tecidos, desencadeando um reflexo neural que aumenta as contrações uterinas.

Juntos, esses sensores convertem alongamento e pressão em sinais elétricos e químicos que ajudam a sincronizar as contrações. Se um caminho for interrompido, o outro pode compensar parcialmente, ajudando o trabalho de parto a continuar.

O que acontece quando os sensores de força são removidos

Para testar o quão essenciais são estes sensores, a equipa utilizou modelos de ratos nos quais PIEZO1 e PIEZO2 foram removidos selectivamente do músculo uterino ou dos nervos sensoriais circundantes. Pequenos sensores de pressão mediram a força e o tempo da contração durante o trabalho de parto natural.

Os ratos sem ambas as proteínas PIEZO apresentaram pressão uterina mais fraca e partos atrasados, indicando que a detecção baseada nos músculos e a detecção baseada nos nervos normalmente funcionam juntas. Quando ambos os sistemas foram perdidos, o trabalho foi significativamente prejudicado.

Conectando o útero para contrações fortes

Investigações adicionais revelaram que a atividade PIEZO ajuda a regular os níveis de conexina 43, uma proteína que forma junções comunicantes. Esses canais microscópicos conectam as células musculares lisas vizinhas para que se contraiam juntas, em vez de independentemente. Quando a sinalização PIEZO foi reduzida, os níveis de conexina 43 caíram e as contrações tornaram-se menos coordenadas.

“A conexina 43 é a fiação que permite que todas as células musculares atuem juntas”, diz o primeiro autor Yunxiao Zhang, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Patapoutian. “Quando essa conexão enfraquece, as contrações perdem força”.

Evidências de tecido humano

Amostras de tecido uterino humano mostraram padrões de expressão de PIEZO1 e PIEZO2 semelhantes aos observados em camundongos. Isto sugere que um sistema comparável de detecção de força provavelmente opera nas pessoas. As descobertas podem ajudar a explicar problemas de trabalho marcados por contrações fracas ou irregulares que prolongam o parto.

Os resultados também se alinham com observações clínicas de que o bloqueio total dos nervos sensoriais pode prolongar o trabalho de parto.

“Na prática clínica, as epidurais são administradas em doses cuidadosamente controladas porque o bloqueio completo dos nervos sensoriais pode tornar o trabalho de parto muito mais demorado”, observa Zhang. “Nossos dados refletem esse fenômeno; quando removemos a via sensorial do PIEZO2, as contrações enfraqueceram, sugerindo que algum feedback nervoso promove o parto.”

Implicações potenciais para cuidados trabalhistas

O estudo abre a porta para abordagens mais direcionadas ao gerenciamento do trabalho de parto e da dor. Se os pesquisadores puderem desenvolver maneiras seguras de ajustar a atividade PIEZO, poderá ser possível retardar ou fortalecer as contrações quando necessário. Para aqueles em risco de trabalho de parto prematuro, um bloqueador PIEZO1, se desenvolvido, poderia funcionar juntamente com os medicamentos atuais que relaxam o músculo uterino, limitando a entrada de cálcio nas células. Por outro lado, a ativação dos canais PIEZO pode ajudar a restaurar as contrações no trabalho de parto paralisado.

Embora estas aplicações permaneçam distantes, a biologia subjacente está a tornar-se mais clara.

Como os hormônios e a força trabalham juntos

A equipe de pesquisa está agora examinando como a detecção mecânica interage com o controle hormonal durante a gravidez. Estudos anteriores mostram que a progesterona, o hormônio que mantém o útero relaxado, pode suprimir a expressão da conexina 43 mesmo quando os canais PIEZO estão ativos. Isso ajuda a evitar que as contrações comecem cedo demais. À medida que os níveis de progesterona caem perto do final da gravidez, os sinais de cálcio acionados pelo PIEZO podem ajudar a iniciar o trabalho de parto.

“Os canais PIEZO e os sinais hormonais são dois lados do mesmo sistema”, ressalta Zhang. “Os hormônios preparam o cenário e os sensores de força ajudam a determinar quando e com que intensidade o útero se contrai.”

Mapeando as vias nervosas do parto

Estudos futuros focarão nas redes nervosas sensoriais envolvidas no parto, uma vez que nem todos os nervos ao redor do útero contêm PIEZO2. Alguns podem responder a sinais diferentes e atuar como sistemas de backup. Distinguir os nervos que promovem as contrações daqueles que transmitem a dor poderia eventualmente levar a métodos mais precisos de alívio da dor que não retardassem o trabalho de parto.

Por enquanto, as descobertas destacam que a capacidade do corpo de sentir a força física vai além do toque e do equilíbrio. Também desempenha um papel central em um dos processos mais críticos da biologia.

“O parto é um processo onde a coordenação e o tempo são tudo”, diz Patapoutian. “Agora estamos começando a entender como o útero atua tanto como músculo quanto como metrônomo para garantir que o trabalho de parto siga o ritmo do próprio corpo”.

Além de Patapoutian e Zhang, os autores do estudo “Canais PIEZO ligam forças mecânicas às contrações uterinas no parto”, incluem Sejal A. Kini, Sassan A. Mishkanian, Oleg Yarishkin, Renhao Luo, Saba Heydari Seradj, Verina H. Leung, Yu Wang, M. Rocío Servín-Vences, William T. Keenan, Utku Sonmez, Manuel Sanchez-Alavez, Yuejia Liu, Xin Jin, Li Ye e Michael Petrascheck da Scripps Research; Darren J. Lipomi, da Universidade da Califórnia em San Diego; e Antonina I. Frolova e Sarah K. England da WashU Medicine.

Este trabalho foi apoiado pelas Fundações Abide-Vividion; a Fundação Baxter; a Iniciativa BRAIN; a Iniciativa Chan Zuckerberg; a Fundação Dana; o Prêmio Acadêmico Dorris; a bolsa de pós-doutorado da Fundação George E. Hewitt para Pesquisa Médica; os investigadores do Instituto Médico Howard Hughes; o Merck Fellow da Damon Runyon Cancer Research Foundation (DRG-2405-20); os Institutos Nacionais de Saúde (Prêmio Novo Inovador do Diretor do NIH DP2DK128800 e bolsas R35 NS105067, R01 AT012051 e R01 AG067331); a National Science Foundation (bolsa CMMI-2135428); o Biorrepositório Bancário e Processamento de Espécimes Reprodutivos WashU (ReProBank); e a Fundação Whitehall.