Um circuito oculto está alimentando o câncer pancreático mortal
O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é o tipo mais comum e mais mortal de câncer pancreático. A maioria das estratégias de tratamento concentra-se no bloqueio de um gene cancerígeno frequentemente mutado, conhecido como KRAS. Embora esta abordagem possa funcionar em alguns casos, muitos tumores PDAC eventualmente evitam estas terapias. Os pesquisadores acreditam que a combinação de tratamentos que atinjam alvos moleculares adicionais poderá algum dia ajudar os médicos a superar essa resistência.
Em 2023, pesquisadores do laboratório do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), professor Adrian Krainer, identificaram uma proteína chamada SRSF1 como um gatilho precoce da formação de tumor PDAC. Ao analisar mais profundamente os dados desse estudo, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de pós-graduação da CSHL, Alexander Kral, descobriu que o SRSF1 não está agindo por conta própria. Em vez disso, funciona como parte de um sistema molecular de três partes que leva o cancro a tornar-se mais agressivo.
“Nossa teoria era que algumas das mudanças causadas pelo aumento dos níveis de SRSF1 estavam desempenhando um papel no crescimento acelerado do tumor que observávamos”, explica Kral. “Nós nos concentramos em uma molécula que pensamos que poderia ser um importante impulsionador disso, chamada Aurora quinase A (AURKA). Descobrimos que ela faz parte de um circuito regulador complexo que inclui não apenas AURKA e SRSF1, mas outro oncogene chave chamado MYC.”
Como funciona um circuito de câncer que se auto-reforça
Dentro deste sistema, o SRSF1 controla o AURKA alterando a forma como as suas instruções genéticas são processadas através de um mecanismo conhecido como splicing alternativo. Isto leva a níveis mais elevados de AURKA, o que ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. O MYC, por sua vez, aumenta a produção de SRSF1, reiniciando todo o processo e permitindo que o ciclo de promoção do câncer continue.
“Pedaços deste circuito eram conhecidos anteriormente, mas não tínhamos o quadro completo até agora”, diz Krainer. “Assim que descobrirmos que a emenda alternativa do AURKA estava envolvida, poderíamos começar a procurar maneiras de interrompê-la.”
Colapsando o circuito com um único alvo
Para interferir neste processo, a equipe criou um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar a forma como o AURKA é processado. ASOs são moléculas sintéticas curtas que o laboratório Krainer tem vasta experiência no desenvolvimento. O grupo criou anteriormente o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pela FDA para atrofia muscular espinhal.
Com base nas suas descobertas anteriores, os investigadores esperavam que o novo ASO bloqueasse a emenda do AURKA. Em vez disso, nas células cancerígenas do pâncreas, o efeito foi muito mais dramático. O tratamento fez com que todo o circuito gerador de câncer desmoronasse. As células tumorais perderam a viabilidade e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada.
“É como matar três coelhos com uma cajadada só”, explica Krainer. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que contribuem para a progressão do PDAC. Apenas visando o splicing AURKA com nosso ASO, vemos a perda dessas outras duas moléculas também.”
Olhando para futuras terapias contra o câncer
O laboratório Krainer continua a melhorar o ASO, embora qualquer uso potencial em pacientes permaneça num futuro distante. Krainer enfatiza que os principais avanços médicos geralmente começam com esse tipo de pesquisa fundamental. Spinraza seguiu um caminho semelhante antes de salvar milhares de vidas. Com mais refinamento, este trabalho poderá um dia contribuir para um tratamento novo e eficaz para o câncer de pâncreas.
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